Lievän hypertension hoidon vaikutuksia on tutkittu niukasti lumekontrolloiduissa asetelmissa. Hoidon aloituksen kriteerit ovat poikenneet nykyisistä ja perustuneet useimmiten diastoliseen paineeseen. Tuorein tieto perustuu tutkimuksiin, joissa kontolloiduissa asetelmissa on selvitetty intensiivisemmän verenpaineen hoidon vaikutuksia tautitapahtumiin ja -kuolemiin ja joissa vähemmän intensiiviseen hoitoon satunnaistettujen verenpaine on hoidon aikana ollut lievästi kohonnut.
Medical Research Council (MRC) -tutkimuksessa «MRC trial of treatment of mild hypertension: princ...»1hoitoon satunnaistettiin henkilöt, joiden diastolinen verenpaine oli 90–109 mmHg (miehillä verenpaine keskimäärin 158/98 mmHg ja naisilla 165/99 mmHg). Hoito vähensi merkitsevästi aivohalvauksia.
Australian National Blood Pressure (ANBP) -tutkimuksessa «The Australian therapeutic trial in mild hypertens...»2hypertension (diastolinen verenpaine 95–109 mmHg, systolinen verenpaine keskimäärin 157 mmHg) lääkehoito vähensi aivohalvauksia ja kuolemia.
Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP) -tutkimuksessa «Hypertension Detection and Follow-up Program Coope...»3 ensisijaisena päätetapahtumana olleet kuolemat vähenivät 28,6 % (p < 0,01) henkilöillä, joilla diastolisen verenpaineen lähtötaso oli 90–104 mmHg.
Alaryhmäanalyysin «Hypertension Detection and Follow-up Program Coope...»3mukaan intensiivisempi hoito (stepped care vs. referred care) alensi diastolista verenpainetta 4,7 mmHg niillä, joilla se oli lähtötilanteessa 90–94 mmHg ja 3,9 mmHg niillä, joilla se oli 95–99 mmHg. Vastaavasti intensiivisempi hoito vähensi kuolemia 34 % (tilastollisesti ei-merkitsevä muutos) ja 28 % (tilastollisesti ei-merkitsevä muutos) diastolisen verenpaineen alaryhmissä 90–94 mmHg ja 95–99 mmHg.
Kiinalaiseen Fever-tutkimukseen «Liu L, Zhang Y, Liu G ym. The Felodipine Event Red...»4satunnaistettiin 9 800 henkilöä, joiden systolinen verenpainetaso oli hydroklortiatsidihoidon aikana 140–180 mmHg ja diastolinen verenpainetaso 90–100 mmHg. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan felodipiinia 2,5 mg tai lumetta. Hoitoa tehostettiin avoimessa tutkimusasetelmassa tarvittaessa muilla verenpainelääkkeillä.
Verenpainetaso aleni felodipiiniryhmässä hoitoa edeltävältä tasolta 154,2/91,0 mmHg hoidon aikaiselle tasolle 137,9/82,5 mmHg ja lumeryhmässä tasolta 154,4/91,3 mmHg tasolle 142,1/84,5 mmHg. Tehokkaampi hoito (hoidon aikainen painetaso 137,9/82,5 mmHg vs. 142,1/84,5 mmHg) vähensi merkitsevästi sydän- ja verisuonitautitapahtumia (35 %), koronaaritautitapahtumia (32 %), sydämen vajaatoimintaa (30 %), kardiovaskulaarikuolemia (33 %) ja kaikkia kuolemia (31 %).
Alaryhmäanalyysien «Zhang Y, Zhang X, Liu L ym. Is a systolic blood pr...»5mukaan aivohalvaukset, sydän- ja verisuonitautitapahtumat ja kaikista syistä johtuvat kuolemat vähenivät tilastollisesti merkitsevästi myös niillä henkilöillä, joiden systolinen verenpaine oli tutkimuksen alussa alle 153 mmHg. Tässä alaryhmässä hoidon aikainen verenpaine oli aktiiviryhmässä 134,7/81,6 mmHg ja verrokkiryhmässä 138,4/83,8 mmHg.
Lumekontrolloituihin tutkimuksiin perustuvan meta-analyysin «Diao D, Wright JM, Cundiff DK ym. Pharmacotherapy ...»6mukaan lievän hypertension hoito ei vähentänyt kuolemia (RR 0,85, 95 % luottamusväli 0,63–1,15), aivohalvauksia (RR 0,51; 95 % luottamusväli 0,24–1,08) tai kardiovaskulaaritapahtumia (RR 0,97; 95 % luottamusväli 0,72–1,32). Analyysi perustui ANBP- (vain kokonaiskuolleisuus), MRC-, SHEP- ja VA-NHLBI-tutkimuksiin.
Kommentti: Meta-analyysiin «Diao D, Wright JM, Cundiff DK ym. Pharmacotherapy ...»6liittyy useita ongelmia, jotka on hyvä tunnistaa; 4–5 vuoden seuranta-aika ja tutkittavien määrä (8 912 henkilöä kokonaiskuolleisuuden ja 7 080 henkilöä SVT-tapahtumien arvioinnissa) eivät riitä lievän hypertension hoidon vaikuttavuuden arviointiin. Lääkeannokset (erityisesti suuret diureettiannokset) eivät vastaa nykykäytäntöjä. Osa tutkimuksissa käytetyistä lääkkeistä on poistunut käytöstä (metyylidopa (ANBP, MRC), hydralatsiini ja klonidiini (ANBP), reserpiini (SHEP, VA-NHLBI)) ja korvautunut uudemmilla ja paremmin siedetyillä lääkkeillä. Diureettina käytettiin joko klortalidonia (ANBP, SHEP, VA-NHLBI) tai bendroflumetiatsidia (MRC) ja beetasalpaajana propranololia tai pindololia (ANBP), propranololia (MRC) tai atenololia (SHEP).
Amerikkalaisessa SPRINT-tutkimuksessa «SPRINT Research Group., Wright JT Jr, Williamson J...»7, «Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB ym. Intens...»89 361 50-vuotiasta tai sitä vanhempaa henkilöä, joiden systolinen verenpaine oli 130–180 mmHg ja joilla oli kliininen tai subkliininen valtimotauti ja/tai krooninen munuaisten vajaatoiminta (eGFR 20–60 ml/min/1,73 m2) mutta ei monirakkulamunuaistautia ja/tai 10 vuoden SVT-riski Framinghamin riskipisteiden (FRS) perusteella vähintään 15 %, satunnaistettiin joko intensiiviseen verenpaineen hoitoon (systolisen verenpaineen tavoite < 130 mmHg) tai tavanomaiseen hoitoon (systolisen verenpaineen tavoite < 140 mmHg).
Tutkimusaineistosta suljettiin pois henkilöt, joilla oli diabetes, sairastettu aivoverisuonitautitapahtuma, sydämen vajaatoiminta, dementia, ortostaattinen verenpaineen laskutaipumus, selittämätön painon lasku (> 10 kg / 6 kk) tai odotettavissa oleva elinaika alle 3 vuotta. Tutkittavien keski-ikä oli 68 vuotta, ja heistä 28 % oli vähintään 75-vuotiaita. Krooninen munuaissairaus oli 28 %:lla, sydän- ja verisuonitauti 21 %:lla ja 61 %:lla oli FRS vähintään 15 %. Tutkittavista statiinihoidossa oli 44 % ja 51 % käytti ASA-lääkitystä.
Tutkittavat mittasivat verenpaineensa itse tutkimuksen alussa ja sen aikana tutkimuskeskusten rauhallisissa huoneissa 5 minuutin istumisen jälkeen. Mittaustuloksena käytettiin 3 minuutin välein tehdyn mittauksen keskiarvoa. Intensiivihoidossa suositeltavia lääkkeitä olivat hydroklortiatsidi (klortalidoni), ATR-salpaaja (azilsartaani), kalsiumkanavan salpaaja (amlodipiini) ja beetasalpaaja (vain sepelvaltimotautia sairastaville). Ensisijainen päätetapahtuma oli sydäninfarkti, muu akuutti koronaaritapahtuma, akuutti sydämen vajaatoiminta, stroke tai sydänperäinen kuolema. Toissijainen päätetapahtuma oli mikä tahansa ensisijaisen päätetapahtuman osakomponentti tai mistä tahansa syystä johtuva kuolema.
Intensiivihoitoon satunnaistettujen verenpaineen lähtötaso oli keskimäärin 139,7/78,2 mmHg ja tavanomaiseen hoitoon satunnaistettujen 139,7/78,0 mmHg. Vuoden seurannassa intensiivihoidossa olevien SVP oli 121,4/68,7 mmHg ja standardihoidossa olevien 136,2/76,3 mmHg. Ryhmien välinen systolisen paineen ero oli seurannan aikana keskimäärin 13,1 mmHg, ja intensiiviryhmän tutkittavat käyttivät keskimäärin 2,8 ja tavanomaisen hoidon ryhmä keskimäärin 1,8 verenpainetta alentavaa lääkettä vuorokaudessa.
Tutkimuksen suunniteltu kestoaika oli 5 vuotta, mutta se keskeytettiin seurantaryhmän toimesta ennenaikaisesti. Tutkittavien keskimääräinen seuranta-aika oli siten 3,3 vuotta.
Ensisijaiset päätetapahtumat vähenivät intensiivihoidossa standardihoitoon verrattuna 25 % (HR 0,75; 95 % luottamusväli 0,64–0,89), p < 0,001 ja ensisijaisesta päätetapahtumasta johtuvat kuolemat 22 % (HR 0,78; 95 % luottamusväli 0,67–0,90), p < 0,001. Toissijaisista päätetapahtumista intensiivihoito vähensi sydämen vajaatoimintaa (HR 0,62; 95 % luottamusväli 0,45–0,84), p = 0,002, SVT-kuolemia (HR 0,57; 95 % luottamusväli 0,38–0,90) p = 0,005 ja mistä tahansa syystä johtuneita kuolemia (HR 0,73; 95 % luottamusväli 0,60–0,90) p = 0,003). Ikä (yli tai alle 75 vuotta), sukupuoli ja munuaissairaus eivät vaikuttaneet tutkimustuloksiin. Toisaalta alaryhmien sisällä esimerkiksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla intensiivihoidon vaikutukset ensisijaisten päätetapahtumien vähenemiseen eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (HR 0,82, 95 %:n luottamusväli 0,63–1,07).
Kommentti: SPRINT on hyvin tehty tutkimus, jossa riittävän isossa tutkimusaineistossa selvitettiin, voidaanko aiempia hoitosuosituksia tiukemman verenpaineen hoitotavoitteen avulla vähentää sydän- ja verisuonitautitapahtumia ja niihin liittyviä kuolemia. Tutkimuksessa suositellut lääkeryhmien valinnat olivat näyttöön perustuvia ja vastaavat myös suomalaisia suosituksia. Tutkimuksen tulos viittaa siihen, että kohonneen verenpaineen hoitoa kannattaa tehostaa systolisen paineen osalta tasolle noin 120 mmHg. Tutkimusta on kritisoitu siitä, että itse mitattu verenpaine on vastaanotolla mitattuja painetasoja matalampi. Itse tehdyn ja vastaanottomittauksen välinen ero kasvaa kuitenkin verenpainetason kohotessa. Ero on toimistopainetasolla 120/80 mmHg olematon, 140/90 mmHg tasolla 5/5 mmHg ja vastaanottopainetasolla 160/100 mmHg jo 15/10 mmHg. Tämän perusteella SPRINT-tutkimuksen standardihoidon systolinen painetaso vastaisi toimistossa mitattua systolista painetasoa noin 145 mmHg ja intensiivihoidon toimistossa mitattua systolista painetasoa noin 120 mmHg. Tutkimuksessa todettiin intensiivihoidon lisäävän ortostaattisen hypotension (HR 1,67, p = 0,001) ja pyörtymisen (HR 1,19, P = 0,05) riskiä, mutta ei vammautumiseen johtavia kaatumisia (HR 0,95). Tutkimuksessa todettiin munuaiskerästen suodatusnopeuden merkittävän alenemisen (≥ 30 %) lisääntyneen niillä, joilla munuaisfunktio oli normaali. SPRINT-tutkimuksen tulokset pätevät viiteryhmään, jonka sydän- ja verisuonitautiriski on selvästi kohonnut, mutta josta diabeetikot, aivoverisuonitautitapahtuman sairastaneet, sydämen vajaatoimintaa sairastavat, vaikeasti sairaat sekä henkilöt, joilta on ortostaattinen hypotensio on suljettu pois.
Hope-3-tutkimuksessa «Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P ym. Blood-Pres...»912 705 henkilöä, joilla arvioitiin olevan keskitasoinen sydän- ja verisuonitautiriski, satunnaistettiin 2 x 2 faktorialiasetelmalla statiini tai lume ja kandesartaani/hydroklortiatsidi 16/12,5 mg tai lume -hoitoihin. Tutkimukseen hyväksyttiin ilman verenpaine- ja lipidikriteereitä 55 vuotta täyttäneitä miehiä, 60–64-vuotiaita naisia, joilla oli vähintään 2 valtimotaudin vaaratekijää, ja 65-vuotta täyttäneitä naisia, joilla oli vähintään 1 valtimotaudin vaaratekijä. Tutkimuksesta suljettiin pois henkilöt, joilla oli valtimotauti tai vasta-aiheita ATR-salpaajien, ACE:n estäjien tai diureettien käytölle. Varsinaiseen tutkimukseen satunnaistettiin vain ne henkilöt, joiden hoitomyöntyvyys oli 4 viikon statiini- ja kandesartaani/HCT run-in -vaiheen aikana hyvä ja joille hoito ei aiheuttanut haittavaikutuksia. Tutkittavien keski-ikä oli 65,7 vuotta. Heistä 46 % oli naisia, 20 % valkoihoisia, 29 % kiinalaisia, 20 % muista Aasian maista, 28 % latinalaisamerikkalaisia ja 4 % tummaihoisia. Kaikki tutkittavat saivat elintapaneuvontaa.
Ensisijaisena päätetapahtumana oli sydän- ja verisuontautikuolema, ei-fataali sydäninfarkti tai ei-fataali aivoverisuonitautitapahtuma (stroke). Toinen ensisijainen päätetapahtuma sisälsi edelliset ja sydämen vajaatoiminnan, sydänpysähdyksestä elvytyksen ja kajoavan sepelvaltimotoimenpiteen. Toissijaisena päätetapahtumana oli jokin edellä mainituista.
Tutkittavien mediaani seuranta-aika oli 5,6 vuotta. Kandesartaani/HCT-hoitoon satunnaistettujen verenpaine oli seurannan aikana keskimäärin 128,2/77,3 mmHg ja lumeverenpainelääkettä saavien keskimäärin 133,9/79,1 mmHg ryhmien välisen eron ollessa keskimäärin 5,7/2,8 mmHg. Kandesartaani/HCT-hoito ei lumehoitoon verrattuna vähentänyt ensisijaisia (HR 0,93/0,95; 95 % luottamusväli 0,79–1,10 / 0,81–1,11) eikä toissijaisia päätetapahtumia.