Takaisin

Nivelreuma ja lääkkeetön remissio

Näytönastekatsaukset
Tuulikki Sokka-Isler
30.3.2015

Näytön aste: A

Nivelreumapotilaista 10–15 % voi päästä pitkäaikaiseen lääkkeettömään remissioon.

Helsingin tuoretta reumaa koskevassa tutkimuksessa «Tiippana-Kinnunen T, Paimela L, Kautiainen H ym. C...»1 1980-luvun lopulla sairastuneilla nivelreumapotilailla tutkittiin reumalääkkeiden käyttöä 15 vuoden aikana. Lääkitys päästiin lopettamaan tai tauottamaan 20/70 (29 %) potilaalla, joista 9 potilaalla sairaus aktivoitui uudelleen ja 11 potilasta eli 15 % koko kohortista pärjäsi ilman reumalääkkeitä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Hollantilaisessa BeST-tutkimuksessa «Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaar...»2508 potilasta satunnaistettiin saamaan ryhmässä 1 monoterapiaa, ryhmässä 2 step-up-yhdistelmähoitoa, ryhmässä 3 välitöntä yhdistelmähoitoa, jonka osana oli prednisoloni (PRED) ja ryhmässä 4 biologista lääkettä.

Lääkitystä muutettiin, jos hoito ei tehonnut riittävästi (DAS > 2,4). Lääkejärjestys oli ryhmässä 1 metotreksaatti (MTX) 15 mg, joka tarvittaessa nostettiin annokseen 25–30 mg. Jos tämä ei tehonnut, lääke vaihdettiin seuraavassa järjestyksessä: sulfasalatsiini (SASP), sitten leflunomidi (LEF) ja sitten metotreksaatti + infliksimabi (INF). Ryhmässä 2 aloitettiin metotreksaatti 15 mg, joka tarvittaessa nostettiin annokseen 25–30 mg, sitten lisättiin ensin sulfasalatsiini, sitten sulfasalatsiini + hydroksiklorokiini (HCQ), sitten sulfasalatsiini + hydroksiklorokiini + prednisoloni, ja sitten metotreksaatti + infliksimabi. Ryhmässä 3 aloitettiin ns. COBRA-hoito eli metotreksaatti (7,5 mg) + sulfasalatsiini-yhdistelmähoito sekä prednisoloni 60 mg, joka laskettiin 7. viikkoon mennessä annokseen 7,5 mg. Tarvittaessa metotreksaatti nostettiin sitten annokseen 20–30 mg, ja seuraavat muutokset olivat metotreksaatti + syklosporiini A + prednisoloni 7,5 mg, sitten metotreksaatti + infliksimabi. Ryhmässä 4 aloitettiin metotreksaatti (25–30 mg) + infliksimabi 3 mg/kg ja 3 kuukauden kohdalla nostettiin tarvittaessa annokseen 6 mg/kg, ad 10 mg/kg. Jos vaste oli riittämätön, otettiin käyttöön sulfasalatsiini, sitten leflunomidi.

Ensimmäisen vuoden aikana nivelten paikallishoitoja sai 22 %, 26 %, 8 % ja 13 % potilaista ryhmissä 1–4.

Matalaan sairauden aktiivisuuden tasolle DAS ≤ 2,4 pääsi 1 vuoden kohdalla 53 %, 64 %, 71 % ja 74 % potilaista ryhmissä 1–4 [B2]. Vuoden kohdalla DAS-remissioon (DAS < 1,6) pääsi 30–40 % potilaista. Sen sijaan 3 kuukauden kohdalla DAS-remissiossa oli alle 5 % potilaista monoterapiaryhmissä 1 ja 2, 20 % COBRA-yhdistelmähoidolla aloittaneista (ryhmä 3) ja vajaa 20 % biologisella lääkkeellä aloittaneista (ryhmä 4). Puolen vuoden kohdalla monoterapiaryhmissä 1 ja 2 DAS-remissioita oli runsas 10 % ja yhdistelmähoitoryhmissä 3 ja 4 noin 30 %.

Ensimmäisen kahden vuoden aikana lääkitystä purettiin, jos vaste säilyi (DAS < 2,4) vähintään 6 kuukauden ajan siten, että lääkitykseksi jäi metotreksaattiryhmissä 1–3 ja sulfasalatsiiniryhmässä 4. Kahden vuoden jälkeen lääkitys lopetettiin, jos potilas säilyi DAS-remissiossa (DAS < 1,6) vähintään 6 kuukautta, ja lääkitys aloitettiin uudelleen, jos tauti aktivoitui.

Neljän vuoden kohdalla lääkkeettömässä remissiossa oli 14 %, 12 %, 8 % ja 18 % ryhmissä 1, 2, 3 ja 4. Kahden ja neljän vuoden välillä näissä ryhmissä oli yli 6 kuukauden lääkkeettömään remissioon päässyt 21 %, 17 %, 16 % ja 27 % potilaista, mutta taudin aktivoiduttua lääkitys piti osalle potilaista aloittaa uudelleen.

Viiden vuoden aikana 115/508 (23 %) saavutti lääkkeettömän remission «Klarenbeek NB, van der Kooij SM, Güler-Yüksel M ym...»3; näistä 53 potilaalla reuma aktivoitui, ja potilaat aloittivat reumalääkkeet uudelleen. Yhteensä 59 potilaalla lääkkeetön remissio säilyi keskimäärin 23 kuukautta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Viiden vuoden kohdalla lääkkeetön remissio on raportoitu hollantilaisten toimesta BeST-tutkimuksen lisäksi Leidenin tuoretta reumaa koskevasta kohortista «van der Woude D, Visser K, Klarenbeek NB ym. Susta...»4: 508 potilasta oli osallistunut BeST- tutkimukseen, jossa lääkitys määräytyi DAS:lla mitatun sairauden aktiivisuuden mukaan, ja 424 potilasta oli Leidenin edellä mainitusta kohortista. Lääkkeetön remissio määriteltiin siten, että sen piti kestää vähintään 12 kuukautta, ja BeST-tutkimuksessa potilaan piti olla remissiossa tutkimuksen lopussa 5 vuoden kohdalla. Tuoretta reumaa koskevassa kohortissa vähintään vuoden remissiossa olleiden seurannat lopetettiin, ja oletettiin, että ne potilaat olivat pysyvässä remissiossa, jotka pysyivät poissa seurannoista. Kummassakin kohortissa lääkkeettömän remission saavutti noin 10 % potilaista.

Sitrulliinivasta-ainepositiiviset potilaat pääsivät lääkkeettömään remissioon useammin DAS-ohjatussa ryhmässä kuin tuoretta reumaa koskevassa kohortissa (5,4 % vs 2,1 %). Lääkkeetöntä remissiota ennusti sitrulliinivasta-aineiden puuttuminen ja lyhyt sairauden kesto.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Hollantilaisen PROMPT-tutkimuksen «van Dongen H, van Aken J, Lard LR ym. Efficacy of ...»5tarkoituksena oli selvittää metotreksaatin mahdollinen hyöty tuoreessa epäspesifisessä artriitissa. Tutkimuksessa oli mukana 110 potilasta, joilla oli vuoden 1958 ARA-kriteereillä arvioituna mahdollinen nivelreuma. Potilaat eivät olleet saaneet aiemmin reumalääkkeitä, ja oireiden kesto oli korkeintaan 2 vuotta. Vain 35 % potilaista oli RF-positiivisia ja 25 % CCP-positiivisia. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan metotreksaattia 15 mg tai sama määrä lumetta kerran viikossa. Joka kolmas kuukausi annosta nostettiin 5 mg:lla ad 30 mg, jos tauti oli aktiivinen DAS > 2,4. Jos nivelreuman ACR 1987 kriteerit täyttyivät, potilaalle aloitettiin metotreksaattihoito. Yhden vuoden jälkeen lääkitys purettiin niiltä potilailta, joilla nivelreuman kriteerit eivät olleet täyttyneet.

Vuoden aikana 11/55 (20 %) potilasta metotreksaattiryhmässä ja 29/55 (53 %) potilasta lumeryhmässä eteni ACR 1987 kriteerit täyttäväksi nivelreumaksi, mutta lääkitystä purettaessa vuoden jälkeen yhteensä 25 (45 %) metotreksaattia saaneista täytti nivelreuman kriteerit. Metotreksaatti siis hidasti nivelreuman kriteerien täyttymistä lumeeseen verrattuna. Tarkemmat analyysit osoittivat, että tämän tapahtui nimenomaan CCP-positiivisilla potilailla.

Lääkkeettömässä remissiossa oli 35/100 (32 %) potilasta 5 vuoden kohdalla «van Aken J, Heimans L, Gillet-van Dongen H ym. Fiv...»6. Melkein kaikki lääkkeettömään remissioon päässeistä oli CCP-negatiivisia (32/35) eli todettiin, että tuoreessa epäspesifisessä artriitissa CCP-negatiivisuus on lääkkeettömän remission ennustetekijä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Katsausartikkelissaan «van den Broek M, Huizinga TW, Dijkmans BA ym. Drug...»7 lääkkeettömästä remissiosta Huizingan ryhmä toteaa, että lääkkeetön remissio on raportoitu 9–29 % potilaista neljässä eri tutkimuksessa. Sairaus aktivoitui noin puolella lääkkeettömään remissioon päässeistä. Lääkkeettömän remission ennustetekijöitä ovat CCP-, RF- ja shared epitope negatiivisuus ja lyhyt oireiden kesto ennen diagnoosia.

Kirjallisuutta

  1. Tiippana-Kinnunen T, Paimela L, Kautiainen H ym. Can disease-modifying anti-rheumatic drugs be discontinued in long-standing rheumatoid arthritis? A 15-year follow-up. Scand J Rheumatol 2010;39:12-8 «PMID: 20132065»PubMed
  2. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF ym. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90 «PMID: 16258899»PubMed
  3. Klarenbeek NB, van der Kooij SM, Güler-Yüksel M ym. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis 2011;70:315-9 «PMID: 21068104»PubMed
  4. van der Woude D, Visser K, Klarenbeek NB ym. Sustained drug-free remission in rheumatoid arthritis after DAS-driven or non-DAS-driven therapy: a comparison of two cohort studies. Rheumatology (Oxford) 2012;51:1120-8 «PMID: 22337939»PubMed
  5. van Dongen H, van Aken J, Lard LR ym. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2007;56:1424-32 «PMID: 17469099»PubMed
  6. van Aken J, Heimans L, Gillet-van Dongen H ym. Five-year outcomes of probable rheumatoid arthritis treated with methotrexate or placebo during the first year (the PROMPT study). Ann Rheum Dis 2014;73:396-400 «PMID: 23334213»PubMed
  7. van den Broek M, Huizinga TW, Dijkmans BA ym. Drug-free remission: is it already possible? Curr Opin Rheumatol 2011;23:266-72 «PMID: 21427578»PubMed