Tulosta

Modafiniili ADHD:n hoidossa aikuisilla

Näytönastekatsaukset
26.1.2017
Sami Leppämäki

Näytön aste: C

Modafiniili ei vähentäne ADHD:n oireita aikuisilla enempää kuin lumelääke lyhytaikaisen, korkeintaan 9 viikon kestoisen hoidon aikana. Pitkäaikaiskäytöstä ei ole tutkimustietoa.

Modafiniilista aikuisten ADHD:n hoidossa on tehty tähän mennessä 2 satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta «Arnold VK, Feifel D, Earl CQ ym. A 9-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding study to evaluate the efficacy and safety of modafinil as treatment for adults wit»1, «Taylor FB, Russo J. Efficacy of modafinil compared to dextroamphetamine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10:311-20 »2, joiden tulokset ovat ristiriitaisia.

Näistä uudempi, Arnold ym. (2014) on satunnaistettu, vertaileva rinnakkaisryhmätutkimus [R1], jossa verrattiin 4 eri annosta modafiniilia (225 mg, 340 mg, 425 mg tai 510 mg) lumelääkkeeseen. Tutkimus tehtiin Yhdysvalloissa, 18 eri tutkimuskeskuksessa, ja se oli kestoltaan 9 viikkoa.

Sisäänottokriteerit olivat seuraavat:

1) DSM-IV-TR-kriteerien mukainen ADHD, jonka arvioinnissa käytettiin Adult ADHD Clinical Diagnostic Scale -haastattelua (ACDS). Mahdollisesti käytössä oleva ADHD-lääkitys piti lopettaa vähintään 7 päivää ennen diagnostista arviota.

2) HAM-A- ja HAM-D-lomakkeiden pistemäärä < 15 (ahdistus- ja masennusoireet).

3) ADHD-oireita mittaavan AISRS-lomakkeen pistemäärän piti olla yli 24 sekä seulontakäynnillä että ensimmäisellä tutkimuskäynnillä, ja näiden käyntien välisen pistemäärän eron piti olla < 25 %. AISRS on 18-kohtainen ADHD-oireita kartoittava haastattelulomake, joka pisteytetään välillä 0 = ei oiretta – 3 = vaikea-asteinen oire. Maksimipistemäärä on 54.

4) CGI-S-pistemäärä 1. tutkimuskäynnillä vähintään 4.

5) Hedelmällisten naisten tuli käyttää hyväksyttyä menetelmää raskaudenehkäisyyn tutkimuksen aikana ja 30 päivää sen jälkeen.

Tutkimuksen poissulkukriteerit olivat skitsofrenia, bipolaarihäiriö tai muu psykoottinen häiriö; itsemurha-ajatukset, aiempi itsemurhayritys tai kliiniseen arvioon perustuva itsemurhariski; mikä tahansa ajankohtainen, lääkitystä vaativa psykiatrinen häiriö (esimerkiksi mikä tahansa mieliala- tai ahdistuneisuushäiriö); kliinisesti merkittävä unihäiriö; älyllisen kehityksen häiriö; ajankohtainen, hyvin ja ilman haittavaikutuksia toimiva ADHD-lääkitys; aiempi modafiniilin käyttö; muiden ADHD-lääkkeiden käyttö; päihderiippuvuus viimeisen puolen vuoden aikana; minkä tahansa masennuslääkkeen käyttö 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuskäyntiä; raskaus tai imetys sekä mikä tahansa kliinisesti merkittävä, hoitamaton somaattinen sairaus.

Tutkimusta varten seulottiin 456 potilasta, joista 338 täytti sisäänottokriteerit ja satunnaistettiin. Satunnaistetuista potilaista 330 sai vähintään 1 annoksen tutkimus- tai lumelääkettä, ja he olivat mukana turvallisuusanalyysissa. Otoskokoa ei perusteltu voimalaskelmin.

Potilaita ohjeistettiin ottamaan 6 tablettia aamuisin. Tutkimuslääke titrattiin kaksoissokkovaiheen aikana alkaen 85 mg:sta modafiniilia tai potilas sai lumelääkettä. Lääkeannosta nostettiin 85 mg kerrallaan ensimmäisen 3 viikon aikana ("lähellä päiviä 3, 5, 8, 15 ja 22"), kunnes vuorokausiannos oli 255 mg, 340 mg, 425 mg tai 510 mg.

Ensisijainen tulosmuuttuja oli AISRS-asteikon kokonaispistemäärän keskimääräinen muutos 1. tutkimuskäynnistä viimeiseen (joko viikko 9 tai viimeinen käynti ennen tutkimuksen keskeyttämistä).

Toissijaisia tulosmuuttujia olivat muutos ensimmäisestä tutkimuskäynnistä AISRS-kokonais- ja alaryhmäpistemäärässä, muutos ASRS-lomakkeen kokonais- ja alaryhmäpisteissä, muutos TASS-lomakkeessa (Time-Sensitive ADHD Symptom Scale) 5 ja 10 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen, vasteen saaneiden prosentuaalinen osuus (CGI-C-asteikoilla paljon tai hyvin paljon parantunut), muutos BRIEF-A-asteikolla (toiminnanohjauksellisia taitoja arvioiva lomake), muutos Q-LES-Q-SF-asteikossa (elämänlaatumittari) ja lisäksi työssäkäyvillä työtehon muutos Endicott Work Productivity Scale -asteikolla (EWPS).

Tutkimuksessa oli mukana loppuun asti 57 % potilaista, 69 % lumeryhmästä ja 54 % modafiniiliryhmistä (59 % 255 mg, 51 % 340 mg, 53 % 425 mg ja 52 % 510 mg). Tutkimuksen kesken jättäneiden osuus oli 43 %, mikä voidaan pitää varsin korkeana lukuna 9 viikon tutkimukselle.

Kun potilaiden tulokset analysoitiin sen ryhmän mukaan, johon heidät oli satunnaistettu (intention-to-treat), ensisijaisen tulosmuuttujan tai yhdenkään toissijaisen tulosmuuttujan muutos ensimmäisestä viimeiseen käyntiin ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeestä missään modafiniiliryhmässä.

Kun analyysiin otettiin mukaan vain tutkimuksen loppuun asti (viikolle 9) osallistuneet potilaat, joitakin tilastollisesti merkitseviä eroja löytyi: AISRS-pistemäärä laski merkitsevästi enemmän modafiniili 340 mg -ryhmässä kuin lumeryhmässä, ASRS-pisteet kohenivat lumetta enemmän modafiniili 340 mg- ja 425 mg -ryhmissä, TASS-pisteiden (10 tuntia lääkkeen ottamisesta) muutos oli lumetta parempi modafiniili 425 mg -ryhmässä, ja samoin BRIEF-A:n muutos tässä ja 340 mg -ryhmissä. Itsearvioitu työkyky parani lumetta enemmän modafiniili 340 mg -ryhmässä.

Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen lopetti 27 % modafiniiliryhmän ja 8 % lumeryhmän potilaista. Modafiniiliryhmissä oli lumelääkettä enemmän seuraavia haittavaikutuksia: päänsärky, unettomuus, hermostuneisuus, pahoinvointi, ahdistuneisuus, anoreksia ja suun kuivuminen (tilastollisia merkitsevyyksiä ei raportoitu). Modafiniiliryhmissä oli tutkimusprotokollan mukaista "nopeutettua raportointia" vaativia haittavaikutuksia 8 (7 potilaalla): 1 potilaalla vaikea psykoosi (jota ei kuitenkaan arvioitu vakavaksi haittatapahtumaksi), 2 potilaalla itsetuhoista ajattelua ja 5:llä ihottuma. Lumelääkeryhmässä oli tällaisia haittavaikutuksia 2 potilaalla, kummallakin kyseessä oli ihottuma.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimuksen pohdinnassa viitataan lisäksi aiempaan (saman lääketehtaan taloudellisesti tukemaan) tutkimukseen, jossa modafiniilin teho ADHD-oireisiin aikuisilla ei myöskään eronnut lumelääkkeestä. Suomessa modafiniilin käyttöaiheena on vain narkolepsian hoito.

Aiemmassa vuonna 2000 julkaistussa kaksoissokko- ja ristikkäisryhmätutkimuksessa «Taylor FB, Russo J. Efficacy of modafinil compared to dextroamphetamine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10:311-20 »2 mukana oli 3 ryhmää (modafiniili, deksamfetamiini ja lumelääke). Kutakin näistä käytettiin 2 viikon ajan, ja hoitojaksojen välissä oli 4 päivän mittainen lääkkeetön aika.

Tutkimukseen pääsemisen ehtona oli DSM-IV:n mukainen ADHD, jossa lapsuuden oirekuvaa arvioitiin mahdollisuuksien mukaan käyttämällä useita eri tietolähteitä. Poissulkukriteereinä olivat narkolepsia, skitsofrenia, Touretten oireyhtymä ja "diagnosoitavissa olevat neurologiset tilat". Tätä selvennettiin siten, että tutkimuksesta suljettiin pois muutaman neurologisen tutkimuksen (esim. sormi-nenänpää-koe, Romberg) perusteella potilaat, joilla oli lievä neurologisia oireita ("neurological soft signs"), jotka saattaisivat yhdistyä otsalohkoperäisiin kognitiivisiin oireisiin. Lisäksi tutkimuksen poissulkukriteereinä olivat raskaus ja sellaiset sairaudet, jotka voisivat vaikuttaa mielialaan ja kognitioon (kuten metaboliset sairaudet, älyllisen kehityksen häiriöt, hoitamattomat umpierityssairaudet). Tutkimukseen ei voinut osallistua, jos oli käyttänyt kannabista, kokaiinia, heroiinia tai laittomasti hankittua amfetamiinia 6 tutkimuksen alkua edeltäneen kuukauden aikana, trisyklisiä masennuslääkkeitä, venlafaksiinia tai bupropionia 3 edeltävän kuukauden aikana tai psykostimulanttilääkkeitä edeltävän 2 viikon aikana.

Tutkimuksesta kiinnostuneita potilaita ohjattiin terveyskeskuksista artikkelin ensimmäisen kirjoittajan yksityisklinikalle, jossa seulonta ja tutkimus tapahtuivat. Tutkimusta varten seulottiin 29 potilasta, joista 22 täytti sisäänottokriteerit ja otettiin mukaan tutkimukseen.

Tutkimuslääkkeet olivat identtisissä kapseleissa, joissa oli joko laktoosia (lume), 50 mg modafiniilia tai 5 mg deksamfetamiinia. Tutkimuslääke annosteltiin heti heräämisen jälkeen ja toisen kerran 5 tunnin kuluttua. Aloitusannos oli 1 kapseli 2 kertaa päivässä ja annosta nostettiin 1–2 päivän välein sen mukaan, miten potilaat sietivät lääkkeen. Korkein annos oli 4 kapselia 2 kertaa päivässä (400 mg modafiniilia, 40 mg deksamfetamiinia). Optimaalinen annos haettiin 4–7 päivän aikana, minkä jälkeen sitä jatkettiin 7–10 päivää, eli 2 viikon tutkimusjakson loppuun.

ADHD-oireita kartoitettiin potilaiden itse täyttämällä ADHD Behavior Checklist for Adults -lomakkeella, jonka 18 kohtaa pisteytetään välillä 0 = ei oiretta, 3 = vaikea-asteinen oire. Maksimipistemäärä on 54. Lisäksi arvioitiin masennusoireita BDI-21-lomakkeella ja ahdistusoireita HAM-A-asteikolla. Lomaketiedot kerättiin ennen tutkimuksen alkua ja kunkin 2 viikon hoitojakson viimeisenä päivänä, eli yhteensä 4 kertaa.

Päätulosmuuttujan keskimääräinen arvo (keskihajonta) oli 30,3 (8,9) ennen tutkimuksen alkua. Lumelääkejakson jälkeen pistemäärä oli 28,8 (10,0), deksamfetamiinijakson jälkeen 20,0 (11,3) ja modafiniilijakson jälkeen 18,3 (11,2). Lääkevaikutus oli tilastollisesti merkitsevä, ja sekä deksamfetamiini että modafiniili olivat lumelääkettä tehokkaampia ADHD-oireiden vähentämisessä. Sen sijaan modafiniili ja deksamfetamiini eivät eronneet toisistaan tilastollisesti merkitsevästi.

Tutkimuksen aikana ei ilmennyt vakavia haittatapahtumia. Yleisimmät haittavaikutukset olivat unettomuus, ärtyneisyys, lihasjännitys, ruokahalun vähentyminen ja ahdistuneisuus. Haittavaikutusten prevalenssit raportoidaan maininnalla, että kumpikaan lääke ei eronnut lumelääkkeestä haittavaikutusten yleisyyden osalta.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimus oli niin pieni ja lyhytkestoinen, että sen perusteella ei voida tehdä luotettavia johtopäätöksiä modafiniilihoidon tehosta. Tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä ja toisen suuntaisia kuin myöhemmässä tutkimuksessa, joka oli suurempi ja pitkäkestoisempi.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö) 1

Kirjallisuutta

  1. Arnold VK, Feifel D, Earl CQ ym. A 9-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding study to evaluate the efficacy and safety of modafinil as treatment for adults with ADHD. J Atten Disord 2014;18:133-44 «PMID: 22617860»PubMed
  2. Taylor FB, Russo J. Efficacy of modafinil compared to dextroamphetamine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10:311-20 «PMID: 11191692»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko