Tulosta

Deksamfetamiini, lisdeksamfetamiini ja amfetamiinisuolojen seos aikuisten ADHD:n lyhytaikaisessa, alle puolen vuoden kestoisessa hoidossa

Näytönastekatsaukset
26.1.2017
Käypä hoito -työryhmä ADHD (Aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö)

Näytön aste: A

Deksamfetamiini, lisdeksamfetamiini ja amfetamiinisuolojen seos vähentävät ADHD:n oireita aikuisilla enemmän kuin lumelääke alle puolen vuoden kestoisessa hoidossa.

Suomessa on saatavilla 2 amfetamiinivalmistetta: lyhytvaikutteinen deksamfetamiini ja pitkävaikutteinen lisdeksamfetamiini.

Aikuisten ADHD-oireiden hoidosta amfetamiineilla on julkaistu vuonna 2011 Cochrane-katsaus «Castells X, Ramos-Quiroga JA, Bosch R ym. Amphetamines for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011;:CD007813 »1, jota varten tehtiin systemaattinen kirjallisuushaku seuraavista tietokannoista: Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Clinicaltrials.gov, UK Clinical Trials Gateway. Haut tehtiin helmi-maaliskuussa 2010, ja mukaan otettiin soveltuvat artikkelit riippumatta niiden julkaisukielestä. Lisäksi tutkijat kävivät mukaan otettujen tutkimusten kirjallisuusviitteet läpi löytääkseen aiemmin tunnistamattomia artikkeleita sekä olivat yhteydessä kaikkien mukaan otettujen artikkeleiden kirjoittajiin, alan tunnettuihin asiantuntijoihin sekä lääkeyrityksiin ja pyysivät heiltä tietoja muista, joko julkaistuista tai julkaisemattomista tutkimuksista tai käynnissä olevista tutkimuksista.

Mukaan otettiin satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin jotakin amfetamiinivalmistetta lumelääkkeeseen tai aktiiviseen vertailulääkkeeseen yli 18-vuotiailla aikuisilla, joille oli tehty ADHD-diagnoosi käyttäen mitä tahansa kriteeristöä (esimerkiksi Utah-kriteerit «Wood DR, Reimherr FW, Wender PH ym. Diagnosis and treatment of minimal brain dysfunction in adults: a preliminary report. Arch Gen Psychiatry 1976;33:1453-60 »2 tai DSM «APA 2000. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4. painos. Washington DC, 2000»3). Samanaikaissairauksia ei pidetty poissulkukriteerinä. Päätulosmuuttujana oli ADHD-oireiden voimakkuus arvioituna millä tahansa vakiintuneella arviointimenetelmällä. Lisäksi katsauksessa arvioitiin lukuisia toissijaisia muuttujia sekä tehon että haittavaikutusten osalta. Tutkimusten laatua ja harhan mahdollisuutta arvioitiin vakiintuneiden käytäntöjen mukaisesti.

Katsauksen sisäänottokriteerit täytti 7 tutkimusta, joissa oli mukana yhteensä 1 091 tutkimushenkilöä. Kaikissa tutkimuksissa vertailtiin amfetamiinivalmistetta lumelääkkeeseen, ja 3 tutkimuksessa oli lisäksi mukana aktiivinen vertailuaine (guanfasiini, modafiniili, paroksetiini). 3 tutkimuksessa amfetamiinivalmiste oli deksamfetamiini, 1:ssä lisdeksamfetamiini ja 3:ssa amfetamiinisuolojen seos (MAS, mixed amphetamine salts), joka ei ole käytössä Euroopassa. Tutkimuksissa käytettyjen päivittäisten lääkeannosten vaihteluvälit olivat seuraavat: lisdeksamfetamiini 30–70 mg, deksamfetamiini 10,2–21,8 mg, MAS 20–60 mg. Tutkimusten keskimääräinen kesto oli 8,1 viikkoa (43 päivää), vaihteluväli 2–20 viikkoa. Kaikki tutkimukset oli tehty Pohjois-Amerikassa.

Kaikissa tutkimuksissa arvioitiin olevan korkea tai epäselvä harhan riski ainakin 1 arvioidulla osa-alueella. Katsauksen kirjoittajien mukaan yhdenkään tutkimuksen harhan riskiä ei kokonaisuutena olisi voitu arvioida matalaksi, koska satunnaistamisosa-alue arvioitiin epäselväksi kaikissa tutkimuksissa. Tätä perusteltiin sillä, että koska amfetamiinilla on "voimakkaita behavioraalisia vaikutuksia", on todennäköistä, että tutkijat tai tutkimushenkilöt ovat erottaneet amfetamiinin lumelääkkeestä.

Amfetamiinien ja lumelääkkeen välistä tehoeroa arvioivaan meta-analyysiin voitiin ottaa mukaan 6 tutkimusta. Yhteensä näissä tutkimuksissa SMD oli -0,72 (95 % luottamusväli 0,87 – -0,57) amfetamiinien hyväksi. Lääkeainein eriteltynä SMD (95 % luottamusväli) oli: deksamfetamiini (3 tutkimusta) -0,60 (-1,00 – -0,20), lisdeksamfetamiini (1 tutkimus) -0,80 (-1,07 – -0,53) ja MAS (2 tutkimusta) -0,73 (-0,96 – -0,57).

Amfetamiinit eivät lisänneet hoidossa pysymistä, ja haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeyttäneiden määrä oli suurempi amfetamiini- kuin lumeryhmissä. Katsauksen tekijät huomauttavat, että haittavaikutuksen vuoksi tutkimuksen lopettaneiden osuus oli pieni myös amfetamiiniryhmissä (9 %). Sydän- ja verisuoniperäisten haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeyttäneiden osuudessa ei ollut ei tilastollisesti merkitsevää eroa amfetamiini- ja lumeryhmien välillä.

Tehon suhteen eri amfetamiinit (deksamfetamiini, lisdeksamfetamiini, MAS) eivät eronneet toisistaan. Verrattuna lumelääkkeeseen MAS kuitenkin lisäsi hoidossa pysymistä, ja ero deksamfetamiiniin ja lisdeksamfetamiiniin oli merkitsevä. Tutkimuksen keskeyttämisen riski minkä tahansa haittavaikutuksen vuoksi oli kuitenkin MAS-ryhmässä korkeampi (RR 3,36, 95 % luottamusväli 1,48–7,63) kuin lumeryhmässä, kun taas deksamfetamiini- ja lisdeksafetamiiniryhmät eivät eronneet tässä suhteessa lumeryhmästä.

Katsauksen tekijät toteavat yhteenvetona, että amfetamiinit voivat vähentää ADHD:n oireita aikuisilla. Tulos oli yhtäpitävä toistettuna useilla eri tehon määritelmillä ja tilastollisilla malleilla. Vaikutuksen koko eli amfetamiinien teho oli kohtalainen – suuri. Tehossa ei havaittu eroja riippuen annoksen suuruudesta tai siitä, käytettiinkö pitkä- vai lyhytvaikutteista valmistetta.

Kirjoittajat arvioivat meta-analyysin käyttökelpoisuutta vähentävän tutkimusten lyhyt kesto ja suosittelevat pitkäkestoisten tutkimusten tekemistä. Tosin katsauksen tekijät arvioivat, että pitkäkestoiset, lumekontrolloidut tutkimukset saattaisivat olla epäeettisiä ottaen huomioon ADHD:n mahdollisesti liittyvät vakavatkin psykososiaaliset seuraamukset. Lisäksi mukaan otetuissa tutkimuksissa mukana olleilla tutkimushenkilöillä oli hyvin vähän psykiatrisia samanaikaissairauksia, mikä rajoittaa tutkimustulosten yleistettävyyttä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimukset oli tehty Pohjois-Amerikassa, mutta tutkimushenkilöt olivat pääasiassa eurooppalaista alkuperää. Sovellettavuutta suomalaiseen väestöön heikentää se, että 2 tutkimuksessa käytettiin valmistetta, jota ei ole saatavilla Suomessa.

Tulosten yleistettävyyttä heikentää 3 eri valmisteen yhdistäminen samaan meta-analyysiin, vaikka eri lääkkeiden ja valmistemuotojen välillä ei havaittu tehoeroja.

Cochrane-katsauksen jälkeen on julkaistu uusia tutkimuksia lähinnä lisdeksamfetamiinista aikuisten ADHD:n hoidossa. Vuonna 2014 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissa «Maneeton N, Maneeton B, Suttajit S ym. Exploratory meta-analysis on lisdexamfetamine versus placebo in adult ADHD. Drug Des Devel Ther 2014;8:1685-93 »4 arvioitiin 5 satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, joista 1 oli mukana aiemmassa Cochrane-katsauksessa «Adler LA, Goodman DW, Kollins SH ym. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Ps»5.

Katsausta varten haettiin tutkimuksia tammikuussa 2014 systemaattisesti seuraavista tietokannoista: MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Cochrane Controlled Trials Register, ClinicalTrials.gov ja EuDRACT. Koska ensimmäinen lisdeksamfetamiinia koskeva tutkimus oli julkaistu 2007, tietohaku rajattiin aikavälille tammikuu 2007 – tammikuu 2014. Mukaan kelpuutettiin RCT:t, joissa verrattiin lisdeksamfetamiinia lumeeseen. Tutkimuksissa piti olla raportoituna ADHD-oireet pisteinä sekä toiminnanohjaus käyttäen vakiintuneita arviointiasteikoita. Lisäksi tutkimuksissa piti olla raportoituna vasteen saaneiden, toipuneiden ja tutkimuksen keskeyttäneiden osuudet. Edellytyksenä oli millä tahansa kriteereillä tehty ADHD-, tarkkaavuushäiriö- (ADD), hyperkineettinen syndrooma- tai hyperkineettinen reaktio-diagnoosi. Julkaisukieli sai olla mikä tahansa.

Katsaukseen hyväksyttiin mukaan 5 tutkimusta, joissa oli yhteensä 806 tutkimushenkilöä (56 % miehiä). Tutkimusten kesto vaihteli välillä 4–14 viikkoa. Lisdeksamfetamiiniryhmissä keski-ikä (SD) oli 32,70 (10,72) vuotta, lumeryhmissä 30,83 (10,99) vuotta. Lisdeksamfetamiinin päiväannoksen vaihteluväli tutkimuksissa oli 30–70 mg. Harhan mahdollisuutta arvioitiin tutkimuksissa 7 kohdan osalta. 1:llä 5 tutkimuksesta «Adler LA, Dirks B, Deas PF ym. Lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder who report clinically significant impairment in executive function: results from a r»6arvioitiin olevan matala riski harhaan kaikilla osa-alueilla, 3 tutkimuksella «Adler LA, Goodman DW, Kollins SH ym. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Ps»5, «Wigal T, Brams M, Gasior M ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity di»7, «Dupaul GJ, Weyandt LL, Rossi JS ym. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in college students with ADHD. J Atten Disord 2012;16:20»8 arvioitiin olevan 2 osa-alueella epäselvä harhan riski ja 1 tutkimuksella «Biederman J, Fried R, Hammerness P ym. The effects of lisdexamfetamine dimesylate on driving behaviors in young adults with ADHD assessed with the Manchester driving behavior questionnaire. J Adolesc »9 3 osa-alueella epäselvä harhan riski. Harhatekijät liittyivät siihen, miten tutkimuksissa oli kuvattu satunnaistamisen eri vaiheita.

ADHD-RS-IV-asteikon pistemäärän yhdistetyn keskimääräisen muutoksen ero lisdeksamfetamiini- ja lumeryhmien välillä oli (SMD (95 % luottamusväli)) -0,85 (-1,07 – -0,64) lisdeksamfetamiinin hyväksi. Tässä arviossa oli mukana 2 tutkimusta, joissa käytettiin 3 eri annosta lisdeksamfetamiinia (30 mg, 50 mg ja 70 mg). Yhdistetty keskimääräinen pistemäärä tutkimuksen lopussa (2 tutkimusta, toisessa ADHD-RS-IV, toisessa CAARS-lomakkein arvioituna) erosi lisdeksamfetamiinin hyväksi SMD (95 % luottamusväli) -1,14 (-1,41 – -0,88). Kun nämä 2 arvoa yhdistettiin, ero lumelääkkeeseen oli edelleen selvä: -0,97 (-1,15 – -0,78).

Toiminnanohjausta arvioitiin itsetäytettävällä BRIEF-A-kyselylomakkeella. Yhdistetty pistemäärän muutos oli lisdeksamfetamiiniryhmissä suurempi kuin lumeryhmissä keskimääräisen eron ollessa -9,20 ja 95 %:n luottamusvälin -14,11 – -4,29.

Kun hoitovasteen määritelmänä käytettiin CGI-arvoa 1–2 ja ADHD-RS-IV-asteikolla vähintään 30 % laskua, vasteen saaneiden tutkimushenkilöiden osuus oli merkitsevästi suurempi lisdeksamfetamiiniryhmissä kuin lumeryhmissä: riskisuhde (RR) (95 % luottamusväli) 1,99 (1,50–2,63). Tutkimuksen kesken jättäneiden osuus ei eronnut lisdeksamfetamiiniryhmissä lumeryhmistä, ei myöskään silloin, jos mukaan otettiin vain minkä tahansa haittavaikutuksen takia tutkimuksen keskeyttäneiden määrä.

Katsauksen tekijöiden arvio on, että lisdeksamfetamiini näyttäisi olevan aikuisten ADHD:n tehokas hoito. Yhdistetyn vasteosuuden (lisdeksamfetamiini 70 %, lumelääke 37 %) perusteella arvioituna lisdeksamfetamiinin NNT on 4, mitä on pidettävä varsin hyvänä lukuna.

Katsauksen kirjoittajat esittävät 5 katsauksen tuloksien tulkintaa rajoittavaa tekijää:

1) mukaan valikoituneiden tutkimusten pieni määrä

2) kaikki tutkimukset olivat lääketehtaan sponsoroimia

3) tutkimuksen kesken jättäneiden määrä ei ollut riittävä tekijä arvioitaessa hoidon haittavaikutuksia. Tässä katsauksessa muuta turvallisuustietoa (kuten tieto haittavaikutuksista, laboratoriokokeet ym.) ei käsitelty lainkaan

4) tilastollisten outliereiden (poikkeavat havainnot) ja artefaktojen analyysia ei toteutettu tässä katsauksessa

5) julkaisuharhaa ei arvioitu tutkimusten vähäisen määrän vuoksi

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Mukana olleissa tutkimuksissa oli laadullisia heikkouksia, jotka näyttivät vähenevän, mitä uudemmasta tutkimuksesta oli kyse. Tutkimusten tulokset olivat kuitenkin yhteneviä: lisdeksamfetamiini vähentää ADHD:n oireita aikuisilla enemmän kuin lumelääke, vaikutuksen koko on suuri ja lisdeksamfetamiinin NNT on n. 4. Kaikki tutkimukset oli tehty Pohjois-Amerikassa, mutta tutkimushenkilöt olivat pääasiassa eurooppalaista alkuperää.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö) 1

Kirjallisuutta

  1. Castells X, Ramos-Quiroga JA, Bosch R ym. Amphetamines for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011;:CD007813 «PMID: 21678370»PubMed
  2. Wood DR, Reimherr FW, Wender PH ym. Diagnosis and treatment of minimal brain dysfunction in adults: a preliminary report. Arch Gen Psychiatry 1976;33:1453-60 «PMID: 793563»PubMed
  3. APA 2000. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4. painos. Washington DC, 2000
  4. Maneeton N, Maneeton B, Suttajit S ym. Exploratory meta-analysis on lisdexamfetamine versus placebo in adult ADHD. Drug Des Devel Ther 2014;8:1685-93 «PMID: 25336914»PubMed
  5. Adler LA, Goodman DW, Kollins SH ym. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2008;69:1364-73 «PMID: 19012818»PubMed
  6. Adler LA, Dirks B, Deas PF ym. Lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder who report clinically significant impairment in executive function: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2013;74:694-702 «PMID: 23945447»PubMed
  7. Wigal T, Brams M, Gasior M ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: novel findings using a simulated adult workplace environment design. Behav Brain Funct 2010;6:34 «PMID: 20576091»PubMed
  8. Dupaul GJ, Weyandt LL, Rossi JS ym. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in college students with ADHD. J Atten Disord 2012;16:202-20 «PMID: 22166471»PubMed
  9. Biederman J, Fried R, Hammerness P ym. The effects of lisdexamfetamine dimesylate on driving behaviors in young adults with ADHD assessed with the Manchester driving behavior questionnaire. J Adolesc Health 2012;51:601-7 «PMID: 23174471»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko