Tulosta

Etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen

Näytönastekatsaukset
18.12.2017
Mikko Syvänne

Näytön aste: B

Etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä ilmeisesti vähentää sepel- ja aivovaltimotautitapahtumia enemmän kuin simvastatiinimonoterapia sepelvaltimotautikohtauksen sairastaneilla potilailla.

Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) -tutkimukseen «Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP ym. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97 »1 otettiin 50 vuotta täyttäneitä miehiä ja naisia, jotka olivat joutuneet sairaalaan sepelvaltimotautikohtauksen vuoksi enintään 10 päivää aikaisemmin. LDL-kolesteroliarvon tuli olla 1,3–3,2 mmol/l niillä, joilla ei ollut aiempaa lipidilääkitystä, ja 1,3–2,6 mmol/l niillä, joilla lääkitys oli ollut. Tutkimuksen päätulosmuuttuja oli yhdistelmä seuraavista: sydän- tai verisuonitautiperäinen kuolema, tärkeä sepelvaltimotautitapahtuma (kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, sairaalahoito dokumentoidun epävakaan angina pectoriksen vuoksi tai sepelvaltimoiden revaskularisaatio aikaisintaan 30 vuorokautta satunnaistamisen jälkeen) tai kuolemaan johtamaton aivohalvaus. Tutkimus oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu. Tutkittavat saivat joko simvastatiinia 40 mg/vrk (monoterapia) tai simvastatiinia 40 mg/vrk ja etsetimibiä 10 mg/vrk (yhdistelmähoito). Osan tutkimusajasta kummassakin ryhmässä oli mahdollista tarvittaessa nostaa simvastatiiniannos 80 mg:aan.

Tutkimukseen satunnaistettiin 18 144 potilasta, joista puolet sai simvastatiinia ja puolet yhdistelmähoitoa. Seurannan mediaanikesto oli 6 vuotta, minä aikana 42 % tutkittavista (7 % vuosittain) keskeytti tutkimuksen kuolematta tai kokematta päätepistetapahtumaa. Monoterapiaryhmässä tutkimuksen aikainen LDL-kolesterolipitoisuus oli 1,8 mmol/l ja yhdistelmähoitoryhmässä 1,4 mmol/l (24 % pienempi).

Päätulosmuuttujiin kuuluvan tapahtuman sai monoterapiaryhmässä 34,7 % ja yhdistelmähoitoryhmässä 32,7 % (absoluuttinen riskin vähenemä 2,0 prosenttiyksikköä, riskitiheyksien suhde (HR) 0,936; 95 % luottamusväli 0,89–0,99, P = 0,016). Yksittäisistä päätepisteistä vähenivät merkitsevästi kaikki ja ei-fataalit sydäninfarktit (kummankin vähenemä 13 %), iskeemiset aivohalvaukset (21 %) ja kiireelliset sepelvaltimoiden revaskularisaatiot (19 %). Kokonaiskuolleisuudessa (15,3 vs. 15,4 %), missään yksittäisessä kuolinsyyssä, epävakaan anginan sairaalahoidoissa tai revaskularisaatioiden kokonaismäärässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ryhmien välillä.

Lukuisista alaryhmäanalyyseista useimmat eivät osoittaneet heterogeenisyyttä. Poikkeuksena oli diabetes, jota sairasti 27 % tutkittavista (heterogeenisyys diabetes vs. ei diabetesta P = 0,023). Diabeetikoista päätulostapahtuman sai monoterapiaryhmässä 45,5 % ja yhdistelmähoitoryhmässä 40,0 % (HR 0,86; 95 % luottamusväli 0,78–0,94) ja ei-diabeetikoista vastaavasti 30,8 vs. 30,2 % (HR 0,98; 95 % luottamusväli 0,92–1,04). Myös yli 75 vuoden ikäisillä hyöty oli suurempi (P = 0,005) kuin tätä nuoremmilla.

Haittavaikutuksissa (maksaentsyymiarvojen suureneminen, sappirakon sairaudet, lihasvaikutukset, syöpä) ei todettu eroa ryhmien välillä. Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeytti monoterapiaryhmässä 10,1 % ja yhdistelmähoitoryhmässä 10,6 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: IMPROVE-IT-tutkimus osoittaa, että suuren riskin potilailla (tutkimuksessa vastikään sepelvaltimotautikohtauksen sairastaneilla) hoito simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmällä on yhtä turvallinen kuin monoterapia simvastatiinilla. LDL-kolesteroliarvon pienentäminen keskimäärin 1,4 mmol/l:aan 1,8 mmol/l:n sijasta tuo lisähyötyä, jonka suuruusluokka on sopusoinnussa eritehoisten statiinihoitojen vertailussa saatujen tulosten kanssa. Hyöty voitiin osoittaa vain ei-fataalien tapahtumien suhteen. Kuolleisuuserojen osoittamiseen tutkimuksen tilastollinen voima ei riittänyt. Alaryhmäanalyysit ovat, kuten aina, hypoteeseja luovia, mutta hyödyn painottuminen diabeetikoihin ja iäkkäisiin viittaa riskin suuruuden keskeiseen merkitykseen saavutettavan hyödyn ennustajana. Tutkimus toteutettiin maailmalaajuisena Suomessa ja 38 muussa maassa. Vajaat 80 % tutkittavista oli Pohjois-Amerikasta tai Länsi-Euroopasta. Sovellettavuus vastaaviin suomalaisiin potilaisiin on hyvä.

Meta-analyysiin «Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM ym. Safety and efficacy of ezetimibe: A meta-analysis. Int J Cardiol 2015;201:247-52 »2 otettiin 7 tutkimusta, joita 6:ssa tutkittavana hoitona oli statiinin (useita valmisteita ja annoksia) ja etsetimibin yhdistelmä ja yhdessä fenofibraatin ja etsetimibin yhdistelmä. Tutkimuksissa oli yhteensä runsaat 31 000 potilasta. Vertailuna oli 4 tutkimuksessa statiinimonoterapia, 2:ssa lume ja 1:ssä fenofibraattimonoterapia. Kokonaispotilasmäärästä 58 % oli IMPROVE-IT- ja 30 % SHARP-tutkimuksesta.

Yhdistelmähoidossa ilmeni merkitsevästi vähemmän sydäninfarkteja ja aivohalvauksia kuin vertailuhoidoissa. Kuolleisuudessa ei ollut eroja. Etsetimibiyhdistelmät olivat yhtä turvallisia vakavien haittavaikutuksien, muun muassa syövän, suhteen kuin vertailuhoidot.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Dyslipidemiat 1

Kommentti: Meta-analyysin tulos myötäilee odotetusti suurimman (IMPROVE-IT) tutkimuksen tulosta. Rajoituksena on etsetimibiin yhdistettyjen lääkitysten ja vertailuhoitojen heterogeenisyys. Toisaalta tämä antaa lisänäyttöä etsetimibin turvallisuudesta eri hoitoskenarioissa.

Kommentti: Valtimosairauksien lääkkeellinen ehkäisy lipideihin vaikuttamalla on ollut voimakkaasti statiinien dominoimaa. On esiintynyt kiistelyä siitä, missä määrin statiinien teho perustuu plasman LDL-kolesterolipitoisuuden pienenemiseen ja missä määrin mahdollisesti muihin, ns. pleiotrooppisiin vaikutuksiin. Etsetimibitutkimukset, erityisesti IMPROVE-IT-tutkimus, osoittavat, että LDL-kolesterolimetaboliaan vaikuttaminen estämällä HMG-CoA-reduktaasia (kolesterolisynteesi – statiinit) ja NPC1L1-reseptoria (kolesterolin imeytyminen ohutsuolesta – etsetimibi) saa aikaan additiivisen vähentävän vaikutuksen valtimotautitapahtumiin. Samansuuntainen vaikutus on saatu aikaisemmin muuttamalla ruokavaliota ja katkaisemalla kolesterolin ja sappihappojen enterohepaattinen kierto epäspefisillä menetelmillä (sappihappoja sitovat resiinit ja ohutsuolen ohitusleikkaus). Sitä vastoin eräät muut keinot vaikuttaa kolesterolimetaboliaan – historiallisesti tyroksiini ja estrogeeni ja nyttemmin CETP:n estäjät – eivät ole olleet hyödyllisiä, vaan jopa haitallisia.

Kirjallisuutta

  1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP ym. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97 «PMID: 26039521»PubMed
  2. Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM ym. Safety and efficacy of ezetimibe: A meta-analysis. Int J Cardiol 2015;201:247-52 «PMID: 26301648»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Dyslipidemiat
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko