Espanjalainen Goya työryhmineen selvitti satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Goya M, Pratcorona L, Merced C ym. Cervical pessar...»1(PECEP; Pesario Cervical para Evitar Prematuridad) pessaarin hyötyä ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemisessä yksisikiöisissä raskauksissa vuosina 2007−2010 naisilla, joilla oli todettu lyhyt kohdunkaulakanava. Kohdunkaulakanavan pituus mitattiin rutiinimaisen sikiöseulonnan yhteydessä raskausviikolla 18−22 yhteensä 11 875 naiselta. Tutkimukseen otettiin naiset, joilla transvaginaalisella ultraäänitutkimuksella mitattuna kohdunkaulakanavan pituus oli ≤ 25 mm (n = 726, 6 % tutkituista). Tutkimuksesta suljettiin pois raskaudet, joissa todettiin merkittäviä sikiön rakennepoikkeavuuksia, kipeitä supistuksia, veristä vuotoa, lapsivedenmeno, etinen istukka, aiemmin tehty kohdunkaulan konisaatio tai aiemmassa raskaudessa ollut tukilanka. Sisäänottokriteerit täyttävistä naisista 385 suostui tutkimukseen. 192 naista satunnaistettiin pessaari- ja 193 naista seurantaryhmään. 2 naista pessaari- ja 3 seurantaryhmästä menettiin tutkimuksesta seurannan aikana, joten analyyseihin osallistui molemmissa ryhmissä 190 potilasta.
Sisäänoton yhteydessä kaikilta potilailta otettiin emättimen ja kohdunkaulan bakteeriviljelynäytteet. Mikäli potilailla oli kliinisen infektion merkkejä, annettiin soveltuva antibioottihoito ja pessaarin asennusta lykättiin viikolla. Transvaginaalinen ja transabdominaalinen ultraäänitutkimus ja emättimen bakteeriviljely tehtiin kuukausittaisilla seurantakäynneillä molemmissa ryhmissä, ja pessaarin oikea sijainti tarkistettiin. Pessaari poistettiin suunnitellusti raskausviikolla 37. Pessaarin varhaisemman poiston syitä olivat aktiivinen verinen vuoto, ennenaikaisen synnytyksen käynnistymisen uhka johtuen tokolyysistä huolimatta jatkuvista supistuksista tai merkittävä epämukavuus.
Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli spontaani ennenaikainen synnytys ennen raskausviikkoa 34. Toissijaisia lopputulosmuuttujia olivat syntymäpaino, kohdunsisäinen kuolema, neonataalimortaliteetti ja -morbiditeetti, äidin merkittävät haittatapahtumat, spontaani ennenaikainen synnytys ennen raskausviikkoa 37. ja 28. ennenaikainen lapsivedenmeno ennen 34. raskausviikkoa, korioanmioniitti, sairaalahoidon tarve ennenaikaisuusuhkan vuoksi, odottajan kokema epämukavuus (anxiety) ja vaginan infektioiden esiintyvyys.
Ennen 34. raskausviikkoa tapahtuvia spontaaneja ennenaikaisia synnytyksiä oli pessaariryhmässä merkitsevästi harvemmin kuin seurantaryhmässä (6 vs. 27 %, OR 0,18; 95 % luottamusväli 0,08–0,37, P ≤ 0,0001). Myös ennen raskausviikkoa 28 (2 vs. 8 %, OR 0,23; 95 % luottamusväli 0,06–0,75, P = 0,0058) ja raskausviikkoa 37 (22 vs. 59 %, OR 0,19; 95 % luottamusväli 0,12–0,30, P ≤ 0,0001) tapahtuvia spontaaneja synnytyksiä, tokolyysin tarvetta (34 vs. 53 %, OR 0,23; 95 % luottamusväli 0,16–0,35, P ≤ 0,0001), annettuja kortikosteroidihoitoja (42 vs. 64 %, OR 0,41; 95 % luottamusväli 0,26–0,64, P ≤ 0,0001), < 2 500 g painoisia (9 vs. 29 %, OR 0,23; 95 % luottamusväli 0,12–0,43, P ≤ 0,0001), < 1 500 g painoisia (5 vs. 14 %, OR 0,31; 95 % luottamusväli 0,13–0,72, P = 0,004) ja vastasyntyneen haittatapahtuman yhteismuuttujaa (3 vs. 16 %, OR 0,14; 95 % luottamusväli 0,04–0,39, P ≤ 0,0001) oli pessaariryhmässä merkitsevästi vähemmän. Korioamnioniittien esiintymisessä ei ollut eroa ryhmien väillä (3 vs. 3 %, OR 0,82; 95 % luottamusväli 0,20–3,32, P = 0,76). Pessaariryhmässä oli merkittävästi enemmän lisääntynyttä emätineritystä (100 vs. 46 %, P = 0,002). Pessaarin asentoa jouduttiin korjaamaan 14 %:lla, mutta se poistettiin ennen suunniteltua < 1 %:lta pessaariryhmään kuuluvista.
Kommentti: Seurantaryhmässä ennen 34. raskausviikkoa tapahtuvia ennenaikaisia synnytyksiä oli huomattavan paljon verrattuna muihin pessaarin hyötyä kartoittaviin tutkimuksiin.
Kiinalaisessa 1 keskuksen satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa Hui ja kumppanit «Hui SY, Chor CM, Lau TK ym. Cerclage pessary for p...»2 selvittivät pessaarin tehoa ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä naisilla, joilla oli todettu lyhyt kohdunkaulakanava. Tutkimusasetelma oli hyvin samankaltainen kuin Goyan julkaisemassa tutkimuksessa «Goya M, Pratcorona L, Merced C ym. Cervical pessar...»1. Huin tutkimuksessa 4 438 yksisikiöistä odottajaa seulottiin vuosina 2008–2011 kohdunkaulakanavan pituuden suhteen, ja heistä 203 (4,6 %) kohdunkaula todettiin < 25 mm pituiseksi raskausviikoilla 20–24. Tutkimuksesta suljettiin pois odottajat, joilla oli aiemmin todettu kohdunkaulan heikkous, aiempi tukilanka, monisikiöraskaus, tiedossa oleva sikiön merkittävä anomalia, kipeät supistukset, avautunut kohdunkaula spekulatutkimuksessa tai ennenaikainen lapsivedenmeno satunnaistettaessa. Sisäänottokriteerit täyttäneistä naisista 108 (58 %) antoi suostumuksensa tutkimukseen. Osallistujat satunnaistettiin pessaari- (n = 53) tai seurantaryhmään (n = 55). Allokointi pidettiin potilailta salassa, ja seurantaryhmään satunnaistetuille tehtiin sisäänoton yhteydessä pessaarin asetusta simuloiva sisätutkimus. Kaikilta osallistujilta otettiin tutkimuksen alkaessa emättimestä bakteeriviljelynäyte. Molempia ryhmiä seurattiin raskauden kulun ja kohdunkaulan pituuden sekä emättimen bakteeriviljelyn suhteen 4 viikon välein 34. raskausviikolle asti. Pessaari poistettiin tutkimusprotokollan mukaan raskausviikolla 37. Aiemman poiston indikaationa olivat lapsiveden meno, verenvuoto tai kipeät supistukset. Mikäli kohdunkaulan pituudeksi todettiin < 10 mm, annettiin kortikosteroidihoito (i.m. dexametasoni 6 mg annos 12 tunnin välein 4 kertaa).
Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli spontaani synnytys ennen 34. raskausviikkoa. Toissijaiset lopputulosmuuttujat olivat raskausviikot synnyttäessä, aika satunnaistamisesta synnytykseen, vaginan infektiot, syntymäpaino, keskenmenot, neonataalimortaliteetti ja merkittävä vastasyntyneen haittatapahtuma ennen kotiutumista.
Pessaari- ja seurantaryhmissä ei ollut eroa spontaanien synnytysten määrässä ennen raskausviikkoa 34 (9,4 vs. 5,5 %, RR 1,04; 95 % luottamusväli 0,94–1,12, P = 0,46) eikä ennenaikaisissa synnytyksissä muissakaan raskausviikkotilanteissa. Myöskään raskausviikoissa synnyttäessä (38,1 vs. 37,8, P = 0,68), syntymäpainossa (2 849 vs. 2 953 g, P = 0,38), vastasyntyneen sepsiksissä (5,7 vs. 9,4 %, RR 0,96; 95 % luottamusväli 0,86–1,07, P = 0,72), keltaisuudessa (28,3 vs. 26,4 %, RR 1,03; 95 % luottamusväli 0,81–1,23, P = 0,91), vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymässä (9,4 vs. 3,8 %, RR 1,06; 95 % luottamusväli 0,96–1,18, P = 0,44), aivoverenvuodoissa (0 vs. 1,9 %, RR 0,98; 95 % luottamusväli 0,95–1,02, P = 1,0), vastasyntyneiden tehohoitoon joutumisessa (39,6 vs. 32,1 %, RR 1,13; 95 % luottamusväli 0,85–1,50, P = 0,54), vaginan infektiossa (20,8 vs. 20,0 %, RR 1,01; 95 % luottamusväli 0,83–1,22, P = 0,92) tai ennenaikaisessa lapsivedenmenossa (11,3 vs. 14,5 %, RR 0,96; 95 % luottamusväli 0,83–1,11) ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja ryhmien välillä. Tutkimuksessa ei raportoitu niiden naisten osuutta, joilta pessaari jouduttiin poistamaan ennen suunniteltua.
Kommentti: Poweranalyysin mukaan tutkimukseen olisi pitänyt satunnaistaa 1 120 potilasta, joilla oli lyhyt kohdunkaulakanava. Rekrytoinnin hitauden ja samaan aikaan julkaistun Goyan «Goya M, Pratcorona L, Merced C ym. Cervical pessar...»1 tutkimuksen vuoksi tutkijat tekivät välianalyysin 100 potilaan kohdalla ja päättivät ryhmien välisten erojen puuttuessa julkaista tutkimuksensa jo siinä vaiheessa. Tällä on saattanut olla merkitystä lopputulokseen.
Nicolaides ja kumppanit «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. A Randomiz...»3 julkaisivat tähän mennessä suurimman satunnaistetun kontrolloidun monikeskustutkimuksen Arabin-pessaarin merkityksestä ennenaikaisen synnytyksen estossa yksisikiöisissä raskauksissa, joissa on lyhyt kohdunkaulakanava. Tutkimukseen osallistui yhteensä 16 sairaalaa maailmanlaajuisesti vuosina 2008–2013. Tutkimukseen kelpuutettiin naiset, joilla rutiiniultraäänitutkimuksen yhteydessä tehdyssä vaginaalisessa ultraäänitutkimuksessa raskausviikolla 20+0 – 24+6 todettiin kohdunkaulakanavan pituudeksi ≤ 25 mm. Tutkimuksesta suljettiin pois < 16 vuoden ikäiset odottajat, raskaudet, joissa todettiin joko sikiön menehtyminen tai merkittävä sikiöpoikkeavuus, kohdunsuun tukiommel nykyraskaudessa, kipeät säännölliset supistukset tai PPROM ennen satunnaistamista. Tutkimuksiin osallistui 932 naista (465 pessaari- ja 476 seurantaryhmään). Satunnaistamisen yhteydessä odottajilta otettiin emättimestä bakteeriviljelynäyte, ja he saivat antibioottihoidon, mikäli infektio todettiin. Kaikkilta osallistujilta mitattiin kohdunkaulakanavan pituus ultraäänellä, arvioitiin haittatapahtumat ja otettiin vaginan bakteeriviljelynäyte 4 viikon välein raskausviikolle 34 asti. Kummassakin ryhmässä osallistujille aloitettiin vaginaalinen progesteronihoito (200 mg/vrk), mikäli kohdunkaula todettiin olevan ≤ 15mm joko satunnaistamisen yhteydessä tai seurantakäynneillä. Pessaari poistettiin raskausviikolla 37. Aiemman poiston indikaatiot olivat lääketieteellisesti indisoitu synnytyksen käynnistys tai keisarileikkaus, ennenaikainen synnytys tai lapsivedenmeno, aktiivinen verenvuoto tai tutkimushenkilön oma pyyntö.
Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli spontaani ennenaikainen synnytys ennen raskausviikkoa 34. Toissijaiset lopputulosmuuttujat olivat syntymäpaino (keskiarvo, < 2,5 kg ja < 1,5 kg), perinataalimortaliteetti, vastasyntyneen merkittävä haittatapahtuma ennen kotiutumista (IVH, RDS, ennenaikaisuuteen liittyvä retinopatia, NEC), vastasyntyneen erityishoidon tarve (tehohoitoon joutuminen, mekaaninen ventilaatio, sinivalohoito, sepsiksen epäily/hoito,verensiirto) ja merkittävät pessaariin liittyvät äidin haittatapahtumat (kuolema, kohdunkaulan tai vaginan trauma, korioamnioniitti).
Spontaanien ennenaikaisten synnytysten määrässä ennen raskausviikkoa 34 ei ollut eroa pessaari- ja seurantaryhmien välillä (12,0 vs. 10,8 %, OR 1,12; 95 % luottamusväli 0,75–1,69, P = 0,57). Myöskään raskauden kestossa (38,9 vs. 38,7, P = 0,40), syntymäpainossa (keskipaino 3 120 vs. 3 130 g, P = 0,84; < 2 500 g painavien osuus 20,6 vs. 18,4 %, OR 1,15; 95 % luottamusväli 0,83–1,59, P = 0,39; < 1 500 g painavien osuus 8,4 vs. 6,0 %, OR 1,44; 95 % luottamusväli 0,87–2,37, P = 0,16), perinataalikuolleisuudessa (3,2 vs. 2,4 %, OR 1,38; 95 % luottamusväli 0,63–3,04, P = 0,42), vastasyntyneen haittatapahtumissa (6,7 vs. 5,7 %, OR 1,18; 95 % luottamusväli 0,69–2,03, P = 0,55) tai vastasyntyneen erityishoidon tarpeessa (11,6 vs. 12,9 %, OR 0,88; 95 % luottamusväli 0,59–1,31, P = 0,59) ei ollut eroja pessaari- ja seurantaryhmän välillä. Emättimestä otetuissa bakteeriviljelynäytteissä patogeenisia bakteereja esiintyi yhtä usein molemmissa ryhmissä niin sisäänoton aikaan (28,6 vs. 25,8 %, P = 0,39) kuin jonkun seurantakäynnin yhteydessä (31,4 vs. 30,0 %, P = 0,75). Emätineritteen lisääntyminen oli yleisempää pessaariryhmässä (46,8 vs. 13,8 %, P < 0,001). Pessaari poistettiin 24,5 %:lla pessaariryhmään kuuluneista ennen 34. raskausviikkoa. Yhtään äitikuolemaa, merkittävää vaginan traumaa pessaarin asetuksen yhteydessä tai korioamnioniittia ei raportoitu.
Kommentti: Vaginaalista progesteronihoitoa sai merkittävä osa odottajista niin pessaari- kuin seurantaryhmässäkin (43,9 vs. 46,9 %), mikä on saattanut vaikuttaa pessaarin vaikutuksen arviointiin.
Sacconen ja kumppaneiden tuoreeseen meta-analyysiin «Saccone G, Ciardulli A, Xodo S ym. Cervical Pessar...»4 hyväksyttiin satunnaistetut tutkimukset, joissa pessaarin tehoa ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä verrattiin seurantaan yksisikiöisissä raskauksissa, joissa kohdunkaulakanavan pituus oli ≤ 25mm vaginaalisella ultraäänellä mitattuna (n = 1 420). Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli spontaani ennenaikainen synnytys ennen raskausviikkoa 34. Vain kolme tutkimusta «Goya M, Pratcorona L, Merced C ym. Cervical pessar...»1, «Hui SY, Chor CM, Lau TK ym. Cerclage pessary for p...»2 ja «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. A Randomiz...»3 täytti kriteerit. Raskausviikoilla 20+0–24+6 asetettu pessaari ei vähentänyt ennen 34 raskausviikkoa tapahtuvien spontaanien ennenaikaisten synnytysten esiintymistä (10,2 % vs 14,6 %; RR 0,71, 95 % CI 0,21–2,42) verrattuna naisiin, joille pessaaria ei asetettu. Pessaari ei myöskään vähentänyt < 37 (20,2 % vs 50,2 %; RR 0,50, 95 % CI 0,23–1,09), < 32 (9,9 % vs 7,5 %; RR 1,32, 95 % CI 0,87–2,01) tai < 28 (4,4 % vs 4,8 %; RR 0,70, 95 % CI 0,18–2,67) raskausviikolla tapahtuvia synnytyksiä kontrolliryhmään verrattuna.
Kommentti: Menetelmällisesti laadukas tutkimus, joskin hyväksyttyjä tutkimuksia oli ainoastaan kolme. Suurimmassa meta-analyysiin otetussa tutkimuksessa «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. A Randomiz...»3 osa naisista sai myös vaginaalista progesteronia, mutta progesteronia saaneiden osuuksissa ei ollut eroa ryhmien välillä.
Yleiskommentti:
Pessaarin tehosta ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä korkean riskin yksisikiöisissä raskauksissa on tällä hetkellä 3 tasokasta randomoitua kontrolloitua tutkimusta, joiden tulokset ovat ristiriitaiset. Tutkimusten asetelmat olivat samankaltaiset lukuunottamatta potilasaineistoltaan suurinta tutkimusta «Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC ym. A Randomiz...»3, jonka protokollassa ollutta progesteronihoitoa ei rutiininomaisesti annettu muissa tutkimuksissa. Pessaari vaikuttaa olevan hoitomuotona turvallinen, mutta olemassa olevat randomoidut tutkimukset sisältävässä meta-analyysissa «Saccone G, Ciardulli A, Xodo S ym. Cervical Pessar...»4 pessaarin ei voitu osoittaa vähentävän ennenaikaisen synnytyksen riskiä naisilla, joilla keskiraskaudessa todetaan lyhyt kohdunkaula.