Takaisin

Bentsodiatsepiinit yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen
7.1.2019

Näytön aste: A

Bentsodiatsepiinit ovat tehokkaita yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lyhytaikaisessa hoidossa.

Galen ja Millichampin systemaattinen katsaus «Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorde...»1 perustuu yhteensä 74 systemoituun katsaukseen tai havainnoivan tai satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen, joiden perusteella he esittävät teho- ja turvallisuustuloksia masennuslääkkeistä, bentsodiatsepiineista, hydroksitsiinista, pregabaliinista ja psykoosilääkkeistä. Katsaus perustui eri tietokannoissa suoritettuihin tietohakuihin vuosien 1966 ja toukokuun 2011 välisenä aikana. Tutkimusten piti olla satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tai havainnoivien tutkimusten osalta vähintään single blind -tutkimuksia, ja osallistujamäärän piti olla vähintään 20. Katsausten piti olla RCT-tutkimuksiin perustuvia systemoituja katsauksia.

Bentsodiatsepiinien osalta tutkijat löysivät 2 systemoitua katsausta ja 37 satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta. Tutkimuksissa käytettyjä valmisteita olivat diatsepaami (15–35 mg/vrk), loratsepaami, alpratsolaami ja muualla markkinoilla olevista bentsodiatsepiineista meksatsolaami ja bromatsepaami. 2–9 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa bentsodiatsepiinit olivat lumetta tehokkaampia yleistyneen ahdistuneisuushäiriön oireiden hoidossa (pooled mean effect size 0,70). Haittaoireina tutkimuksissa todettiin muun muassa muistitoimintojen heikkenemistä, lääkehoidon lopettamisen jälkeistä ahdistuneisuuden pahenemista ja riippuvuusongelmia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Galen ja Oakley-Brownen aiempi systemaattinen katsaus «Gale C, Oakley-Browne M. Benzodiazepines for gener...»2 perustui 17 satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen, joihin osallistui 2 044 potilasta. Bentsodiatsepiinit lievittivät lumetta tehokkaammin yleistyneen ahdistuneisuushäiriön oireita 2–9 viikkoa kestäneen tutkimusjakson aikana (effect size 0,70; 95 % luottamusväliä ei raportoitu). Myöhemmin tutkijat raportoivat vielä 1 tutkimuksen (N = 310), jossa diatsepaami oli lumetta tehokkaampi (vaste 73 %:lla vs. 56 %:lla; p < 0,01) Edellä mainituissa tutkimuksissa ja havainnoivissa tutkimuksissa bentsodiatsepiinien käyttöön liittyi lisääntynyt riippuvuusriski, sedaatio ja alttius erilaisiin onnettomuuksiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Martinin ja työtovereiden systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA ym. Benzodia...»3 selvitti bentsodiatsepiinien tehoa ja siedettävyyttä yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa. Tutkimus perustui 23 lääketutkimukseen, joissa diagnoosi oli tehty DSM-III:n, DSM-III-R:n tai DSM-IV:n mukaisesti. Hoidon tehon tulosmuuttuja oli keskeytys tehon puutteen vuoksi ja turvallisuuden suhteen keskeytys haittaoireiden vuoksi. Tutkimuksessa verrattiin 3 yleisimmin käytettyä bentsodiatsepiinia (diatsepaami 12 tutkimusta, loratsepaami 7 tutkimusta ja alpratsolaami 4 tutkimusta) lumeeseen. Tutkimuksiin osallistuneiden ikä vaihteli 17 ja 70 ikävuoden välillä ja tutkimusten koko 20 ja 213 osallistujan välillä. Tutkimusten kesto vaihteli 2 ja 24 viikon välillä. Tavallisin kesto oli 4 viikkoa. Bentsodiatsepiiniannos oli kiinteä 13 tutkimuksessa ja muuteltavissa 10 tutkimuksessa.

Hoidon keskeytys tehon puutteen vuoksi oli bentsodiatsepiiniryhmässä merkitsevästi vähäisempää kuin lumeryhmässä (RR 0,29; 95 % luottamusväli 0,18–0,45; p < 0,00001). Keskeyttäminen mistä syystä tahansa ei sen sijaan poikennut kyseisten ryhmien välillä (RR 0,78; 95 % luottamusväli 0,62–1,00; p = 0,05). Keskeyttäminen haittaoireiden vuoksi oli tavallisempaa bentsodiatsepiiniryhmässä (RR 1,54; 95 % luottamusväli 1,17–2,03). Metaregressioanalyysissa todettiin tutkimustulosten varianssista 74 % selittyvän julkaisuvuodella siten, että uusimmissa tutkimuksissa ero bentsodiatsepiinien ja lumeen välillä oli pienempi.

Yksittäisistä molekyyleistä oireiden väheneminen oli selvintä alpratsolaamilla (4 tutkimusta; RR 0,58; 95 % luottamusväli 0,41–0,83). Loratsepamilla vastaavaa tilastollisesti merkittävää eroa ei ollut todettavissa (RR loratsepaamille oli 1,12; 95 % luottamusväli 0,86–1,46), diatsepaamilla RR oli niukasti merkittävä (0,80; 95 % luottamusväli 0,64–0,99; p = 0,04).

Tutkijoiden mukaan bentsodiatsepiinit olivat lumetta tehokkaampia yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lyhytaikaisessa, noin 4 viikkoa kestävässä hoidossa käytettäessä arviokriteerinä keskeytystä tehon puutteen vuoksi. Tutkimustulokset olivat heterogeenisiä, ja vanhemmissa tutkimuksissa tehoero oli suurempi, joka voi viitata julkaisuharhaan siten, että aiemmilla vuosikymmenillä negatiivisia tuloksia julkaistiin vähemmän.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissaan Offidani ja työtoverit «Offidani E, Guidi J, Tomba E ym. Efficacy and tole...»4 vertasivat bentsodiatsepiinien tehoa masennuslääkitykseen. Tutkimus perustui 22 lääketutkimukseen, joissa masennuslääke oli 18 tutkimuksessa trisyklinen masennuslääke.

Yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä tehtyjä tutkimuksia oli 6 kpl, joissa verrattiin 1) alpratsolaamia (0,5–6 mg/vrk) imipramiiniin (25–200 mg/vrk); 2) diatsepaamia (26 mg/vrk) imipramiiniin (143 mg/vrk) ja tratsodoniin (225 mg/vrk); 3) alpratsolamia (2 mg/vrk) opipramoliin (200 mg/vrk); 4) diatsepaamia (15 mg/vrk) pitkävaikutteiseen venlafaksiiniin (75 tai 150 mg/vrk); 5) loratsepaamia (4,5 mg/vrk) paroksetiiniin (20 mg/vrk) tai 6) diatsepaamia (enimmillään 30 mg/vrk) dotiepiiniin (25 mg/vrk).Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden ikä vaihteli välillä 17–76 vuotta ja tutkimusten koko välillä 60–540 potilasta.

Bentsodiatsepiinit lievittivät enemmän yleistyneen ahdistuneisuushäiriön somaattisia oireita ja masennuslääkkeet enemmän ahdistuneisuus- ja masennusoireita sekä interpersoonallista herkkyyttä. Tutkijoiden tulosten mukaan bentsodiatsepiinien teho ei poikennut masennuslääkkeiden tehosta yleistyneen ahdistuneisuushäiriön tai muiden ahdistuneisuushäiriöiden, kuten fobioiden tai sekamuotoisen masennus-ahdistuneisuustilan hoidossa. Bentsodiatsepiinien käyttöön liittyi vähemmän haittaoireita ja keskeytyksiä niiden vuoksi.

Kirjoittajien mukaan osa bentsodiatsepiineja selvittäneistä tutkimuksista oli vanhoja ja niihin liittyi julkaisuharhan mahdollisuus.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa Baldwin ja työtoverit «Baldwin D, Woods R, Lawson R ym. Efficacy of drug ...»5 selvittivät 9 eri lääkkeen (duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, loratsepaami, paroksetiini, pregabaliini, sertraliini, tiagabiini ja venlafaksiini) tehoa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa. Katsaus perustuu tietohakuun, joka kattoi ajanjakson tammikuusta 1980 helmikuuhun 2009. Katsaukseen otettiin mukaan satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tai niihin perustuvia systemoituja katsauksia ja meta-analyyseja. Tutkimuksiin osallistuneet potilaat olivat iältään 18-vuotiaita tai sitä vanhempia. Tutkijat löysivät 46 kriteerit täyttävää tutkimusta, joista 27 sisälsi riittävästi tietoja, jotta ne voitiin ottaa mukaan tähän katsaukseen. Tutkittavana lääkeinterventiona oli 8 tutkimuksessa venlafaksiini, 5:ssä essitalopraami, 5:ssä pregabaliini, 5:ssä paroksetiini, 5:ssä duloksetiini, 3:ssa sertraliini, 2:ssa loratsepaami, 2:ssa tiagabiini ja 1:ssä fluoksetiini. Tutkimuksista 26 oli julkaistu vuonna 2001 ja yksi vuonna 1999. Suurin osa tutkimuksista oli tehty EU:ssa tai Yhdysvalloissa. Begg'in testissä ei todettu julkaisuharhaa.

Tutkimuksen muuttujina olivat yli 50 % oirelievittymän Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla (HAM-A) saaneiden osuus, remission saavuttaneiden osuus (HAM-A 7 pistettä tai vähemmän) ja haittaoireiden vuoksi keskeyttäneiden osuus.

Aktiivilääkehoidon ja lumeen välinen tehoero vasteessa (= 50 %:n vähenemä HAM-A-pisteissä) edellä mainituille lääkkeille oli lumetta tehokkaampia lukuun ottamatta essitalopraamia ja tiagabiinia. OR duloksetiinille oli 0,45 (95 % luottamusväli 0,38–0,54), essitalopraamille 0,67 (95 % luottamusväli 0,39–1,14), fluoksetiinille 0,27 (95 % luottamusväli 0,09–0,81), loratsepaamille 0,40 (95 % luottamusväli 0,24–0,66), paroksetiinille 0,48 (95 % luottamusväli 0,30–0,77), pregabaliinille 0,52 (95 % luottamusväli 0,39–0,68), sertraliinille 0,45 (95 % luottamusväli 0,33–0,62), tiagabiinille 0,81 (95 % luottamusväli 0,64–1,08) ja venlafaksiinille 0,53 (95 % luottamusväli 0,45–0,61).

Remission saavuttamisen suhteen kaikki edellä mainitut lääkkeet tiagabiinia lukuun ottamatta olivat lumetta tehokkaampia. OR duloksetiinille oli 0,53 (95 % luottamusväli 0,47–0,65), essitalopraamille 0,34 (95 % luottamusväli 0,20–0,57), fluoksetiinille 0,24 (0,06–0,97), paroksetiinille 0,45 (95 % luottamusväli 0,33–0,63), sertraliinille 0,78 (95 % luottamusväli 0,29–0,78), tiagabiinille 0,76 (95 % luottamusväli 0,57–1,01) ja venlafaksiinille 0,45 (95 % luottamusväli 0,37–0,55). Loratsepaamille ja pregabaliinille remissiolukuja ei ollut käytettävissä.

Haittaoireiden vuoksi keskeyttäneiden määrä oli merkittävästi lumetta suurempi kaikilla muilla edellä mainituilla lääkkeillä paitsi fluoksetiinilla ja sertraliinilla. Lääke–lume-eron OR oli duloksetiinille 3,57 (95 % luottamusväli 2,50–5,26), essitalopramille 2,86 (95 % luottamusväli 1,64–4,76), fluoksetiinille 1,54 (95 % luottamusväli 0,13–16,67), loratsepaamille 2,26 (95 % luottamusväli 2,5–11,11), paroksetiinille 5,26 (95 % luottamusväli 2,50–11,11), pregabaliinille 1,79 (95 % luottamusväli 1,15–2,78), sertraliinille 1,12 (95 % luottamusväli 0,61–2,04), tiagabiinille 2,56 (95 % luottamusväli 1,64–4,0) ja venlafaksiinille 2,70 (95 % luottamusväli 1,79–4,0).

Katsaukseen sisältyneistä lääkkeistä hoitovasteen ja remission pääsemisen todennäköisyys oli suurin fluoksetiinilla. Haittaoireiden vuoksi keskeyttämisen todennäköisyys oli pienin sertraliinilla.

Tutkijoiden mukaan SSRI:t ovat tehokkain yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lääkehoito.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Bentsodiatsepiinien edellä mainituissa tutkimuksissa todettujen haittojen ja niiden käyttöön liittyvän riippuvuusriskin vuoksi ne eivät sovellu yleistyneen ahdistuneisuushäiriön pitkäaikaishoidoksi. Ks. Valviran ohje bentsodiatsepiinien määräämisestä oheisesta linkistä: «http://www.valvira.fi/terveydenhuolto/hyva-ammatinharjoittaminen/laakehoito/bentsodiatsepiinien_maaraaminen_2»1.

Kirjallisuutta

  1. Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorder. BMJ Clin Evid 2011;2011 «PMID: 22030083»PubMed
  2. Gale C, Oakley-Browne M. Benzodiazepines for generalized anxiety disorder. Evidence-Based Medicine Guidelines 2006
  3. Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA ym. Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Psychopharmacol 2007;21:774-82 «PMID: 17881433»PubMed
  4. Offidani E, Guidi J, Tomba E ym. Efficacy and tolerability of benzodiazepines versus antidepressants in anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychother Psychosom 2013;82:355-62 «PMID: 24061211»PubMed
  5. Baldwin D, Woods R, Lawson R ym. Efficacy of drug treatments for generalised anxiety disorder: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;342:d1199 «PMID: 21398351»PubMed