Takaisin

Hoitoresistentin yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lääkehoito

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen
7.1.2019

Näytön aste: C

Pregabaliini ja toisen polven psykoosilääkkeet saattavat olla tehokkaita lisälääkityksiä hoitoresistentin yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa.

Lalonde ja Van Lieshout tarkastelivat systemaattisessa katsauksessaan «LaLonde CD, Van Lieshout RJ. Treating generalized ...»1 toisen polven psykoosilääkkeiden tehoa ja siedettävyyttä yleistyneen ahdistuneisuushäiriön ja hoitoresistentin yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa ja tekivät lisäksi 2 meta-analyysia satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista. Katsaus perustuu tietokantahakuihin vuosien 1967 ja 2009 väliseltä ajalta. Löydetyistä 17 tutkimuksesta 10 oli satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. 1. meta-analyysi vertasi ketiapiinia lumeeseen jo olemassa olevan lääkehoidon tehostajana (6 tutkimusta), ja 2. meta-analyysi vertasi ketiapiinin tehoa lumeeseen ja/tai aktiiviin verrokkilääkitykseen (4 tutkimusta). Ensisijaisina tulosmuuttujina käytettiin kliinisesti merkittävää vastetta (Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkopistemäärän lasku 50 %, remissiota (Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkopistemäärä 7 tai alle) ja keskeytystä mistä syystä tahansa. Hamiltonin masennusasteikkopisteiden ja painon muutos olivat toissijaisia tulosmuuttujia.

1. meta-analyysissa hoitoresistenttiä yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä sairastavilla potilailla suoritetuissa tutkimuksissa tutkittiin potilaita, joilla oli vähintään kohtalaisesti oireita huolimatta 4–10 viikkoa kestäneestä, yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä tehokkaaksi osoitetulla lääkeaineella toteutetusta hoidosta. 1 tutkimuksessa käytettiin augmentaatiolääkityksenä olantsapiinia, 2:ssa risperidonia ja 2:ssa ketiapiinia. Tutkimusten kesto oli 5–8 viikkoa. Nämä 5 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (N = 912) eivät löytäneet tehoeroa lisälääkkeenä käytetyn toisen polven psykoosilääkkeen ja lumeen välillä (RR kliinisesti merkittävälle hoitovasteelle 1,14; 95 % luottamusväli 0,92–1,41). Remission saavuttamisessa ei ollut eroa toisen polven psykoosilääkkeen tai lumeen välillä (RR = 1,28; 95 % luottamusväli 0,96–1,71) ja Hamiltonin masennusasteikkopisteiden muutoksen effect size oli pieni (0,15). Psykoosilääkettä saaneista potilaista keskeytti suurempi osa (RR = 1,43; 95 % luottamusväli 1,04–1,96), mutta ketiapiiniryhmän painon nousun määrä ei poikennut lumeryhmästä (0,8 kg; 95 % luottamusväli -0,3–2 kg).

Tutkimusjoukkoon sisältyneisiin avoimiin tutkimuksiin osallistui 103 potilaista, joilla oli 6–8 viikon asianmukaisesta ahdistuneisuuslääkehoidosta huolimatta yleistyneen ahdistuneisuushäiriön oireita. Edellä mainituissa tutkimuksissa liitettiin olemassa olevan lääkityksen rinnalla toisen polven psykoosilääke (ketiapiini, risperidoni tai tsiprasidoni kukin yhdessä tutkimuksessa tai aripipratsoli 3 tutkimuksessa) 6–12 viikkoa kestäneiden tutkimusten ajaksi. Hoitovasteen sai 54–75 %, remission 11–72 %, ja effect size vaihteli 0,81–2,29 välillä oireita verrattaessa oireiston vähenemistä tutkimuksen alku- ja loppuvaiheen välillä. Painonnousu vaihteli 0,45 kg:n ja 1,75 kg:n välillä.

Tutkijoiden mukaan psykoosilääkkeet eivät olleet lumetta tehokkaampia lisälääkkeenä hoitoresistentin yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa, joskin avointen tutkimusten tulokset poikkesivat huomattavasti satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tuloksista. Hoitoresistentille yleistyneelle ahdistuneisuushäiriölle ei ole yleisesti hyväksyttyä määritelmää, joka johtaa tutkimuspopulaatioiden heterogeenisuuteen. Hoitoresistenssitutkimuksissa edeltävät hoitojaksot ovat myös olleet lyhyehköjä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Samuel ja työtoverit «Samuel M, Zimovetz EA, Gabriel Z ym. Efficacy and ...»2 käsittelivät systemaattisessa katsauksessaan hoitoresistentin lääkehoitovaihtoehtoja. Tutkimuksen perustana oleva kirjallisuushaku kattoi ajanjakson 1998 – lokakuu 2009. Kaikkiaan 8 löytyneestä tutkimuksesta 4 oli lumekontrolloituja kaksoissokkoutettuja tutkimuksia (1 tutkimus pregabaliinilla, olantsapiinilla, ketiapiinilla ja risperidonilla), ja niiden kesto vaihteli 4–18 viikkoon, ja tutkittavien määrä vaihteli välillä 22–356. Tutkittavat olivat iältään 18-vuotiaita tai sitä vanhempia. Tutkimuksissa hoitoresistenssi määriteltiin yleistyneen ahdistuneisuushäiriön oireistoksi, joka ei lievittynyt 4–8 viikon masennus- tai ahdistuneisuuslääkehoidolla.

Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkopisteet vähenivät merkittävästi pregabaliinilla (pregabaliiniannos 150–600 mg/vrk; 8 viikon tutkimus; N = 356; -1,2; 95 % luottamusväli 2,16–0,26) ja risperidonilla (risperidoniannos 0,5–1,5 mg/vrk; 5 viikon tutkimus, pistevähennys risperidonilla 9,8 ja lumeella 6,2 HAM-A-pistettä). Olantsapiinitutkimuksessa (olantsapiiniannos 8,7 ± 7,1 mg/vrk, 6 viikon tutkimus) hoidosta hyötyneiden määrä oli suurempi kuin lumelisälääkitystä käyttäneillä. Ketiapiinitutkimuksessa sen sijaan ei todettu tehoeroa suhteessa lumeeseen. Pregabaliinin haittaoireet eivät poikenneet lumeesta (esim. huimaus 11,7 %:lla pregabaliiniryhmässä vs. 5,7 %:lla lumeella), sen sijaan ketiapiini- ja olantsapiinitutkimuksissa tavallisin haittaoire oli sedaatio 54 ja 91 % ja risperidonitutkimuksessa uneliaisuus (47 %:lla). Suunniteltua meta-analyysia ei voitu totuttaa tutkimustulosten heterogeenisyyden vuoksi.

Kaksoissokeiden tutkimusten lisäksi 4 avoimessa 6–12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa selvitettiin aripipratsolin (1 tutkimus), risperidonin (1 tutkimus) ja ketiapiinin (1 tutkimus) tehoa SSRI-, SNRI- tai bentsodiatsepiinilääkityksen rinnalla lisälääkityksenä ja tsiprasidonin tehoa tehon puutteen vuoksi aloitettuna uutena lääkityksenä (1 tutkimus). Näiden tutkimusten kesto vaihteli 6–12 viikkoon ja tutkittavien määrä oli 9–40 potilasta/tutkimus. Näissä tutkimuksissa lisälääkitys lievitti merkittävästi oireita verrattaessa oireiston vähenemistä tutkimuksen alku- ja loppuvaiheen välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Patterson ja Van Ameringen käsittelivät systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissaan «Patterson B, Van Ameringen M. AUGMENTATION STRATEG...»3 puutteellisen vasteen antaneen lääkityksen augmentaatiovaihtoehtoja yleistyneen ahdistuneisuushäiriön (3 tutkimusta), sosiaalisten tilanteiden pelon (1 tutkimus) ja paniikkihäiriön hoidossa (2 tutkimusta). Systemaattinen katsaus perustui vuosina 1990–2015 välillä julkaistujen tutkimusten kirjallisuushakuun, ja kaikki mukaan otetut tutkimukset olivat satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. Tutkimuksien alussa oli joko avoin hoitojakso masennuslääkkeellä, jonka jälkeen hoitoresistentit potilaat satunnaistettiin (3 tutkimusta) tai käytettiin anamnestisia kriteereitä hoitoresistenttiudelle.

Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön tutkimukset vertasivat joko olantsapiinia (N = 21), ketiapiinia (N = 20) tai pregabaliinia (n = 353) lumeeseen. Tutkimusten kesto oli 6–8 viikkoa, ja potilaiden keski-ikä 43–49 vuotta. Ensisijainen tulosmuuttuja oli teho Clinical Global Impression -asteikolla arvioituna (CGI-I 2 tai vähemmän). Sillä arvioituna olantsapiini ei poikennut vasteeltaan lumeesta (RR 1,18; 95 % luottamusväli 0,86–1,61) eikä myöskään pregabaliini (RR 1,06; 95 % luottamusväli 0,91–1,24). Ketiapiinitutkimuksessa todettiin Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla arvioituna muutos oireiston vaikeusasteessa (RR = -1,38; 95 % luottamusväli -2,38 – - 0,39). Haittaoireiden vuoksi keskeyttäneissä ei myöskään ollut eroa aktiivilääkkeen ja lumeen välillä (RR = 2,02; 95 % luottamusväli 0,91–4,46).

Tutkijoiden mukaan augmentoinnilla ei saavutettu merkittävää tehoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti:

Hoitoresistentille yleistyneelle ahdistuneisuudelle ei ole yhtä yleisesti hyväksyttyä määritelmää, jolloin tutkimusten potilasrekrytointi vaihtelee merkittävästi. Tutkimusten koot ovat olleet usein pieniä ja kestot lyhyitä, joka on saattanut rajoittaa tehon arviointia. Edellä mainituissa tutkimuksissa lisälääkkeen tehoero lumeeseen tuli esille vaihtelevasti.

Kirjallisuutta

  1. LaLonde CD, Van Lieshout RJ. Treating generalized anxiety disorder with second generation antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2011;31:326-33 «PMID: 21508847»PubMed
  2. Samuel M, Zimovetz EA, Gabriel Z ym. Efficacy and safety of treatments for refractory generalized anxiety disorder: a systematic review. Int Clin Psychopharmacol 2011;26:63-8 «PMID: 21088608»PubMed
  3. Patterson B, Van Ameringen M. AUGMENTATION STRATEGIES FOR TREATMENT-RESISTANT ANXIETY DISORDERS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Depress Anxiety 2016;33:728-36 «PMID: 27175543»PubMed