Tulosta

Kladribiini aaltomaisessa MS-taudissa

Näytönastekatsaukset
5.2.2019
Maritta Ukkonen ja Sari Atula

Näytön aste: B

Kladribiini näyttää vähentävän pahenemisvaiheiden määrää, viivästyttää taudin etenemistä EDSS-pisteytyksellä arvioituna ja vähentää magneettikuvauksessa (MK) aktiivisten muutosten määrää aaltomaisessa MS-taudissa.

Satunnaistetussa (1:1:1), kaksoissokkoutetussa, faasi III monikeskustutkimuksessa (CLARITY) «Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26 »1 1 326 aaltomaista MS-tautia sairastavaa potilasta (EDSS ≤ 5,5) sai kladribiinia joko 5,25 mg/kg (n = 456), 3,5 mg/kg (n = 433) tai lumelääkettä (n = 437) 96 viikon ajan. Tutkimuslääke annosteltiin 4 (painosta riippuen 4–5 päivän) jaksona 48 viikon aikana (viikoilla 1, 5, 9 ja 13). Tutkittavien oli mahdollista saada ihon alle annosteltavaa beetainterferoni 1a:ta 24 tutkimusviikon jälkeen, jos heillä oli ollut enemmän kuin 1 pahenemisvaihe tai pysyvä EDSS-pisteiden nousu. Tässä näytetään tulokset vain annokselle 3,5 mg/kg, koska kyseiselle kladribiiniannokselle on myönnetty myyntilupa.

Ensisijaisena päätetapahtumana oli pahenemisvaiheiden määrä 96 viikon aikana. Pahenemisvaihe määriteltiin vähintään 2 pisteen lisäyksenä vähintään 1 osa-alueella EDSS-asteikolla määriteltynä tai vähintään 1 pisteen lisäys vähintään 2 eri osa-alueella, pois lukien suolen/rakon toimintahäiriöt ja kognitiiviset ongelmat. Toissijaisina päätetapahtumina tarkasteltiin niiden potilaiden osuutta, joilla ei ollut pahenemisvaiheita ja taudin etenemisen viivästymää. Taudin eteneminen määriteltiin ajaksi, mikä kuluu pysyvään, vähintään 3 kuukautta kestävään ja vähintään 1 EDSS-pisteen (tai 1,5 pisteen, jos lähtö-EDSS oli 0) lisäykseen. Lisäksi toissijaisina päätetapahtumina olivat 1. pahenemisvaiheeseen kulunut aika ja niiden potilaiden osuus, jotka saivat lisähoitona beetainterferoni 1a:ta. Toissijaisina MK-päätetapahtumina olivat keskimääräinen gadoliinitehosteisten (Gd) T1-leesioiden määrä kuvausta kohden, aktiivisten T2-leesioiden määrä ja yhdistetty leesioiden määrä (uudet T1-leesiot tai uudet ei-tehostuvat tai laajenevat T2-leesiot). MK tehtiin tutkimuksen alussa ja viikoilla 24, 48 ja 96. Kaikkiaan 87,9 % potilaista oli mukana tutkimuksen loppuun saakka.

Kladribiini vähensi vuotuisten pahenemisvaiheiden määrää (lume: 0,33 ja kladribiini: 0,14); suhteellinen riskin lasku oli 54,5 % (p < 0,001 kladribiini vs. lume). Kladribiiniryhmässä suurempi osa selvisi ilman pahenemisvaiheita (kladribiini: 79,7 % vs. lume: 60,9 %; p < 0,001). Aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen oli pidempi kladribiinillä (13,4 kuukautta) kuin lumeella (4,6 kuukautta) (HR 0,44; 95 % luottamusväli 0,34–0,58; p < 0,001). Beetainterferoni 1a:ta lisähoitona saivat lumeryhmästä 6,2 % ja kladribiiniryhmästä 2,5 % potilaista (OR 0,40; 95 % luottamusväli 0,19–0,81). Kladribiinilla nähtiin myös vahvistettu taudin etenemisen vähentyminen (3 kuukauden pysyvä EDSS-pisteiden nousu) lumeeseen verrattuna (HR 0,67; 95 % luottamusväli 0,48–0,93, p = 0,02).

Kladribiiniryhmässä oli vähemmän Gd-tehostuvia leesioita kuin lumeryhmässä (0,12 vs. 0,91; RR 85,7 %). Lisäksi aktiivisia T2-muutoksia oli vähemmän kladribiinilla (0,38 vs. lume 1,43; RR 73,4 %). Yhdistetty MK-leesioiden määrä oli suurempi lume- kuin kladribiiniryhmässä (1,72 vs. 0,43, RR 74,4 %, p < 0,001).

Yleisimmät haittavaikutukset olivat lymfopenia, päänsärky, nasofaryngiitti, ylempien hengitysteiden tulehdukset ja pahoinvointi. Joko 3. (< 0,5 x 10⁹ lymfosyyttiä/l) tai 4. asteen lymfopeniaa (< 0,5 x 10⁹ lymfosyyttiä/l) oli 25,6 %:lla kladribiini- ja 0,5 %:lla lumeryhmässä. Vakavia infektioita oli kladribiinilla 2,3 %:lla ja lumeryhmässä 1,6 %:lla. Kasvaimia ei havaittu lumeryhmässä, mutta kladribiinilla niitä oli 6 potilaalla (1,4 %). Näistä 3 oli pahanlaatuisia, ja kaikki eri tyyppisiä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksesta pois pudonneiden määrä oli melko iso (22,1 %).

Satunnaistetussa (1:1:1), kaksoissokkoutetussa, faasi III -monikeskustutkimuksessa (ORACLE) «Leist TP, Comi G, Cree BA ym. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised t»2 616 potilasta, joilla oli edeltävästi ollut (≤ 75 vrk) ensimmäinen keskushermoston demyelinaatioon sopiva oirejakso, saivat kladribiiniä joko 5,25 mg/kg (n = 204), 3,5 mg/kg (n = 206) tai lumelääkettä (n = 206) 96 viikon ajan. Niiden tutkittavien, joiden MS-diagnoosi varmentui 96 viikon aikana, oli mahdollista saada ihon alle annosteltavaa beetainterferoni 1a:ta. Tutkimuslääke annosteltiin 4 (painosta riippuen 4–5 päivän) jaksona 48 viikon aikana (viikoilla 1, 5, 9 ja 13), ja sen jälkeen 2 jaksona seuraavan 48 viikon aikana (viikoilla 48 ja 52). Tässä esitetään tulokset vain annokselle 3,5 mg/kg, koska kyseiselle kladribiiniannokselle on myönnetty myyntilupa.

Ensisijaisena päätetapahtumana oli aika, joka kului MS-taudin diagnoosin varmentumiseen Poserin kriteerien mukaan. Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli aika, joka kului MS-taudin diagnoosin varmentumiseen vuoden 2005 McDonaldin kriteerein. Toissijaisina MK-päätetapahtumina olivat uusien tai Gd-tehosteisten leesioiden määrä, uusien tai laajenevien T2-leesioiden määrä ja yhdistetty aktiivisten leesioiden määrä (uudet T1- tai uudet ei-tehostuvat tai laajenevat T2-leesiot) 96 viikon aikana (tai viimeiseen tehtyyn MK:hon saakka). Lisäksi toissijaisina päätetapahtumina olivat aivotilavuuden prosentuaalinen muutos sekä Gd-leesioiden ja T2-leesioiden tilavuuden muutos. Toissijaisina päätetapahtumina olivat myös niiden potilaiden osuus, joille ei ilmaantunut uusia Gd-leesioita, uusia tai laajenevia T2-leesioita sekä T1-leesioiden määrä. MK tehtiin tutkimuksen alussa ja se jälkeen 12 viikon välein. Tutkimuksesta putosi pois 149 potilasta (24 %). Potilaista 59 % sai 6 hoitojaksoa ja 88 % vähintään 4 hoitojaksoa. Hoitojakson keskimääräinen pituus kladribiiniryhmässä oli 42,8 viikkoa ja lumelääkeryhmässä 37,5 viikkoa.

Tutkimusasetelman mukaisesti tutkimuksen alussa kenelläkään ei ollut MS-tautia vuoden 2005 McDonaldin kriteerein, mutta 37 % potilaista olisi täyttänyt vuoden 2010 McDonaldin kriteerit. Kliinisesti varman MS-taudin diagnoosin Poserin kriteerein sai 13 % kladribiini- ja 34 % lumeryhmästä hoitojakson aikana. Aika MS-taudin diagnoosiin oli pidempi kladribiinillä (338 päivää) kuin lumeella (120 päivää) (HR 0,33; 95 % luottamusväli 0,21–0,51; p < 0,001). Kladribiini viivästytti aikaa MS-taudin diagnoosiin 2005 McDonaldin kriteerein; suhteellinen riskin lasku oli 50 % (HR 0,50; 95 % luottamusväli 0,39–0,63). Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti turvallisuusselvitysten vuoksi.

Kladribiiniryhmässä oli vähemmän uusia tai Gd-tehostuvia leesioita kuin lumeryhmässä (0,0 vs 2,0; RR 89, 3 %). Lisäksi uusia tai laajenevia T2-leesioita (0,0 vs 2,0; RR 78,8 %) ja yhdistettyjä aktiivisia leesioita (1,0 vs 4,0; RR 84,3 %) oli vähemmän kladribiiniryhmässä.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, nasofaryngiitti, lymfopenia, pahoinvointi ja ylempien hengitysteiden tulehdukset. 2 %:lla kladribiiniryhmästä oli vakava lymfopenia (< 0,2 × 109/l). Infektioita kladribiiniryhmässä oli 54 %:lla ja lumeryhmässä 47 %:lla. Opportunistisia infektioita oli enemmän kladribiiniryhmässä, ja yleisimmät niistä olivat herpestulehdukset (8 % kladribiinilla vs. 1 % lumeella). Vakavia infektioita oli 1 molemmissa ryhmissä. Pahanlaatuisia kasvaimia oli 2 kladribiiniryhmässä, lumeryhmässä ei yhtään.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • MS-tauti 1

Kommentti: Tutkimuksesta pois pudonneiden määrä oli melko iso (24 %). Tutkimus keskeytettiin. Tutkimuksen keskeytys todettiin myöhemmin aiheettomaksi. Keskeytyksen vuoksi vain kolmasosa oli seurannassa suunnitellun ajan (96 viikkoa).

Kirjallisuutta

  1. Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26 «PMID: 20089960»PubMed
  2. Leist TP, Comi G, Cree BA ym. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol 2014;13:257-67 «PMID: 24502830»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS MS-tauti
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko