Takaisin Tulosta

Valtimotautikuoleman vaaran vähentäminen ääreisvaltimotautia sairastavilla diabeetikoilla

Lisätietoa aiheesta
Daniel Gordin
18.2.2021

Hyperglykemia

Hyperglykemian tehostettu hoito tyypin 1 diabeetikoilla johti pitkäaikaisseurannassa vähäisempään määrään ääreisvaltimoiden kalsifikaatiota verrattuna tavalliseen hoitoon (HbA1c keskimäärin 53 mmol/mol (7 %) tehostetun hoidon ja 75 mmol/mol (9 %) tavallisen hoidon ryhmässä) «Carter RE, Lackland DT, Cleary PA ym. Intensive tr...»1. 1 398 tyypin 1 diabeetikkoa (730 miestä ja 668 naista) tutkittiin 12 vuoden kuluessa, ja 637 (45,6 %) ja 233 (16,7 %) osallistuneista kehitti matalan ABI:n (< 0,9) tai kliinisesti merkittävän (< 0,8) tasoisen ahtauman.

Diabeteksessa on tärkeä muistaa, että mediaskleroosikalsifikaatio voi olla sekoittava tekijä nostamassa ABI-arvoa.

Tyypin 2 diabeetikoilla tehdyn UKPDS-tutkimuksen «Effect of intensive blood-glucose control with met...»2, «Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. 10-year follow-u...»3 metformiinihaara sekä molempien jatko-osat osoittivat hyperglykemian hoidon vähentävän sydäninfarkteja vastasairastuneilla potilailla.

UKPDS-tutkimuksen osatutkimus «Adler AI, Stevens RJ, Neil A ym. UKPDS 59: hypergl...»4 osoitti glukoosi- ja verenpainetason merkityksen valtimotaudin kehittymiselle. Ääreisvaltimotauti määriteltiin seuraavasti: 2 seuraavista: 1) ABI < 0,8, 2) sekä arteria dorsalis pediksen että arteria tibialis posterioriksen puuttuminen palpaatiossa yhdessä tai molemmissa alaraajoissa ja 3) katkokävelyoire. Tutkimuksessa todettiin, että hyperglykemia, HbA1c:n avulla arvioituna, assosioitui ääreisvaltimotaudin suurentuneeseen vaaraan ja oli riippumaton muista riskitekijöistä kuten ikä, koholla oleva systolinen verenpaine, matala HDL-kolesteroli, tupakointi, edeltävä kardiovaskulaarisairaus, perifeerinen sensorinen neuropatia ja retinopatia. Jokainen 1 %-yksikön nousu HbA1c-arvossa assosioitui 28 % lisääntyneeseen riskiin ääreisvaltimotaudille (95 % luottamusväli 12–46 %), ja jokainen 10 mmHg nousu systolisessa verenpaineessa merkitsi 25 % lisäystä riskiin (95 % luottamusväli 10–43 %).

3 suurta satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa pyrittiin normaaleihin tai lähes normaaleihin HbA1c-arvoihin, eivät osoittaneet lisähyötyä sydän- ja verisuonitautien estossa potilailla, joille jo oli kehittynyt lisäsairauksia. Alaraajojen tukkeavaa valtimotautia ei tutkimuksissa erikseen tilastollisesti analysoitu. ACCORD-tutkimuksessa «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ...»5 yllättäen kokonaiskuolleisuus lisääntyi tehostetun hoidon ryhmässä, mikä osittain selittyi hypoglykemian lisääntymisellä. ADVANCE- ja VADT-tutkimuksissa «ADVANCE Collaborative Group., Patel A, MacMahon S ...»6, «Duckworth W, Abraira C, Moritz T ym. Glucose contr...»7 ei myöskään onnistuttu estämään sydän- ja verisuonitautien ilmaantumisen. Nämä tutkimukset korostavat hypoglykemian riskejä tiukempaan glukoositasapainoon pyrittäessä.

Diabeetikolla glukoositasapainon hoidossa tulee pyrkiä HbA1c-arvoon alle 53 mmol/mol (7,0 %), joskin on asetettava yksilöllinen HbA1c-tavoite riskit huomioiden (mm. hypoglykemia, ikä, painonnousu) «Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL ym. 2017 ESC Gu...»8, «Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J ym. Management ...»9, «Diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkä...»10. Tyypin 2 diabeteksessa keskeistä on käyttää kardiovaskulaariennustetta parantavaa hyperglykemian lääkehoitoa «Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J ym. Management ...»9, «Diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkä...»10.

Insuliiniriippuvaisilla potilailla glukoosin sensorointia kannattaa käyttää hyväkseen tavoitteena merkittävän hyperglykemian ja ennen kaikkea hypoglykemian välttäminen verensokerin ollessa toivotulla tasolla 3,9–10,0 mmol/L (Time in Range, TIR) «Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J ym. Management ...»9, «Diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkä...»10.

Hyperglykemian lääkehoito

Sydän- ja verisuonitautia sairastavalla diabeetikolla GLP-1-agonisti tai SGLT2-estäjä vähentäväät sairastavuutta ja kuolleisuutta «Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K ym. Liraglu...»11, «Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, C...»12. Muista lääkeryhmistä puuttuu näyttö päätetapahtumien vähentämisessä.

SGLT-2-estäjän (empagliflotsiini) kohdalla tämä löydös osoitettiin erikseen tukkivaa alaraajavaltimotautia sairastavilla diabeetikoilla ennalta asetetussa toissijaisessa päätetapahtuma-analyysissa «Verma S, Mazer CD, Al-Omran M ym. Cardiovascular O...»13.

SGLT-2-estäjiin (canagliflotsiini) liitetty perifeerisen alaraaja-amputaation (varvas, metatarsaali) riskin suurenema on erittäin harvinainen mutta vakava haittavaikutus «Ueda P, Svanström H, Melbye M ym. Sodium glucose c...»14, «Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin ...»15. Tätä valmistetta (canagliflotsiini) tulee välttää potilailla, jotka jo ovat läpikäyneet alaraaja-amputaation. Lisätutkimuksia tämän haittavaikutuksen verifioimiseksi tarvitaan ja joitakin on jo julkaistu «Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, C...»12, «Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ym. Canagliflozin a...»16.

Metformiini ja SGLT-2-estäjät on tauotettava pre-operatiivisesti. SGLT-2-estäjiin liittyvä ketoasidoosi riski, vaikka glukoosipitoisuus on vain lievästi suurentunut, korostuu leikkausten yhteydessä.

Voidaanko kokonaisvaltaisella riskitekijöiden hoidolla ehkäistä ääreisvaltimotautia tai hidastaa sen etenemistä diabeetikoilla?

Steno-2-tutkimuksen «Gaede P, Vedel P, Larsen N ym. Multifactorial inte...»17, «Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH ym. Effect of...»18 kokonaisvaltainen riskitekijöiden hoito vähensi myös amputaatioita ja ääreisvaltimotoimenpiteitä. Monitekijäistä intensiivihoitojaksoa, joka käsitti hyperglykemian, verenpaineen, dyslipidemian ja antitromboottisen lääkehoidon, verrattiin mikroalbuminuriaa potevien diabeetikoiden tavanomaiseen hoitoon.

Varsinainen tutkimus oli kestoltaan keskimäärin 7,8 vuotta. Molempiin ryhmiin oli satunnaistettu 80 tyypin 2 diabeetikkoa, jolla oli mikroalbuminuria. Kaikkiaan ilmeni seuranta-aikana 118 kardiovaskulaaritapahtumaa. Perinteisen hoidon ryhmässä ilmeni 85 tapahtumaa 35 potilaalla (44 %), joista 14 oli amputaatioita ja 12 kirurgisia interventioita perifeerisen valtimotaudin vuoksi. Vastaavasti tehostetun hoidon ryhmässä oli 33 tapahtumaa 19 potilaalla (24 %), joista 7 oli amputaatioita ja 6 verisuonikirurgisia interventioita.

Jatkoseurantaosassa «Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B ym. Years of lif...»19 yleinen havainto oli, että käyrät "ajanjaksot primääripäätetapahtumiin" erkanivat edelleen toisistaan. Kauaskantoisemmassa seurannassa voitiin jopa noin 20 vuoden kuluttua hoitojaksosta osoittaa intensiivisesti hoidettujen diabeetikoiden elinajanodote 8 vuotta pidemmäksi kuin standardihoitoryhmän.

Kirjallisuutta

  1. Carter RE, Lackland DT, Cleary PA ym. Intensive treatment of diabetes is associated with a reduced rate of peripheral arterial calcification in the diabetes control and complications trial. Diabetes Care 2007;30:2646-8 «PMID: 17623823»PubMed
  2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65 «PMID: 9742977»PubMed
  3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89 «PMID: 18784090»PubMed
  4. Adler AI, Stevens RJ, Neil A ym. UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:894-9 «PMID: 11978687»PubMed
  5. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group., Gerstein HC, Miller ME ym. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59 «PMID: 18539917»PubMed
  6. ADVANCE Collaborative Group., Patel A, MacMahon S ym. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72 «PMID: 18539916»PubMed
  7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T ym. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39 «PMID: 19092145»PubMed
  8. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL ym. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018;39:763-816 «PMID: 28886620»PubMed
  9. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J ym. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669-2701 «PMID: 30291106»PubMed
  10. Diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen sisätautilääkäreiden yhdistyksen ja Diabetesliiton lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2018 (7.2.2018)
  11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K ym. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22 «PMID: 27295427»PubMed
  12. Zinman B, Wanner C, Lachin JM ym. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28 «PMID: 26378978»PubMed
  13. Verma S, Mazer CD, Al-Omran M ym. Cardiovascular Outcomes and Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of EMPA-REG OUTCOME. Circulation 2018;137:405-407 «PMID: 29133602»PubMed
  14. Ueda P, Svanström H, Melbye M ym. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study. BMJ 2018;363:k4365 «PMID: 30429124»PubMed
  15. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW ym. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657 «PMID: 28605608»PubMed
  16. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ym. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-2306 «PMID: 30990260»PubMed
  17. Gaede P, Vedel P, Larsen N ym. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93 «PMID: 12556541»PubMed
  18. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH ym. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91 «PMID: 18256393»PubMed
  19. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B ym. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016;59:2298-2307 «PMID: 27531506»PubMed