Tulosta

Statiinit, fibraatit ja haimatulehduksen riski

Lisätietoa aiheesta
18.12.2017
Päivi Ruokoniemi ja Mikko Syvänne

Eläinkokeet

Satunnaistetut hoitotutkimukset

Havainnoivat rekisteritutkimukset

Tapausselostukset

Yhteisvaikutus fibraatin kanssa

Yhteenveto

  • Näytön asteeltaan luotettavimmaksi luokitelluissa lumelääkekontrolloiduissa, satunnaistetuissa tutkimusasetelmissa ja niiden meta-analyysissä statiinihoitoon ei ole liittynyt lisääntynyttä haimatulehduksen riskiä eikä viitettä annosvasteesta ole kontrolloiduissa olosuhteissa todettu. Sen sijaan kontrolloitu tutkimusnäyttö viittaa statiinien haimatulehdukselta suojaavaan vaikutukseen satunnaistettuihin tutkimuksiin osallistuneiden henkilöiden keskuudessa. Satunnaistettujen, kontrolloitujen hoitotutkimusten valikoituneessa tutkimuspopulaatiossa ja olosuhteissa voi haittavaikutusten ilmaantuvuus toisinaan olla aliarvio haittavaikutusten ilmaantuvuudesta käytännössä. Tämä saattaisi olla tilanne esimerkiksi hyvin harvinaisten, monitekijäisten tai pitkän altistuksen edellyttävien haittavaikutusten kohdalla. Esimerkiksi alkoholialtistuksen jälkeen akuutti haimatulehdus kehittyy kuitenkin tyypillisesti jo päivissä. Lisäksi spesifisti statiinihoitotutkimusten haimatulehdustapauksia selvitellyt meta-analyysi sisälsi pitkän seuranta-ajan seurantatietoa yli 100 000 tutkittavasta. On siksi epätodennäköistä, että statiinihoitotutkimusten ominaisuudet olisivat olennaisesti rajoittaneet haimatulehduksen riskin havaitsemista, jos vahva kausaalinen yhteys todellisuudessa olisi olemassa.
  • Valikoimattomia rekisteriaineistoja hyödyntävät, havainnoivat tutkimukset tavoittavat laajoja arkielämän potilasaineistoja. Ne ovat kuitenkin raportoineet keskenään ristiriitaista tietoa statiinien roolista haimatulehduksessa ja havaittu yhteys on ollut suuri ristiriitaisiin suuntiin. Tämä voi ainakin osin selittyä sillä, että havainnoivien tutkimusten luonteeseen kuuluu vaikeus kontrolloida kaikkia analyysiä sekoittavia tekijöitä. On viitteitä siitä, että simvastatiinin käyttäjillä olisi vertailuväestöön verrattuna useammin sappikiviä, alkoholiriippuvuutta ja hypertriglyseridemiaa «Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associated with reduced risk of acute pancreatitis: findings from a regional integrated healthcare system. Gut 2015;64:133-8 »12, jotka kaikki ovat tunnettuja akuutin haimatulehduksen etiologisia tekijöitä. Näin ollen statiinille altistuneet potilaat olisivat jo lähtökohtaisesti, statiinista riippumatta, suuremmassa haimatulehduksen riskissä vertailuväestöönsä verrattuna. On selvää, että tällaisten, vertailuryhmien välisten eroavaisuuksien aiheuttaman sekoittuneisuuden kontrollointi havainnoivassa rekisteritutkimuksessa on hankalaa. Siksi havainnoivien tutkimusten tulokset tulisi tulkita kuvaavan ensisijaisesti statiinien ja haimatulehduksen välistä yhteyttä (assosiaatio) varsinaisen kausaliteetin sijaan «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. Epidemiology 2007;18:805-35 »19.
  • Yleisesti ottaen tapausselostusten näytön astetta ei pidetä luotettavana kliinisen päätöksenteon kannalta «Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R ym. What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336:995-8 »20. Positiivinen uudelleen altistus tulkitaan tapausselostuksen tasolla kuitenkin useimmiten merkiksi kausaliteetista mutta tämäkään ei ole täysin aukotonta. Idiopaattisella tai usein tutkimatta jäävän mikrolitiaasin aiheuttamalla haimatulehduksella on uusiutumistaipumus, joten yhdellä tapauksella todettu haimatulehduksen uusiutuminenkin voi olla statiinista riippumaton tapahtuma «Badalov N, Baradarian R, Iswara K ym. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:648-61; quiz 644 »16, jolloin kausaliteettia puoltava spesifisyys statiinien käytön ja haimatulehduksen välisessä yhteydessä kyseenalaistuu. Statiinien aiheuttamalle haimatulehdukselle ei ainakaan toistaiseksi ole myöskään tiedossa kausaliteettia puoltavaa biologista mallia.
  • Konservatiivisena yhteenvetona todetaan, että saatavilla olevan tutkimusnäytön perusteella statiinien aiheuttaman akuutin haimatulehduksen riski vaikuttaa väestötasolla sen laajan käyttäjäkunnan huomioidenkin äärimmäisen pieneltä. Yksittäistapauksissa idiosynkraattista lääkereaktiota (statiiniin tai muuhun epäiltyyn lääkkeeseen) ei kuitenkaan voida sulkea pois, ja selittämättömän haimatulehduksen sairastaneen potilaan statiinilääkityksen jatkaminen tai keskeyttäminen perustuu muiden etiologisten tekijöiden kartoitukseen ja kliiniseen harkintaan. Sen sijaan (feno)fibraattihoito saattaa lisätä haimatulehduksen vaaraa, joskin meta-analyysissa «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012;308:804-11 »8 tämä vaikutus oli tilastollisesti rajapintainen.

Kirjallisuutta

  1. Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993;34:1255-60 «PMID: 8406164»PubMed
  2. Sand J, Nordback I. [Not Available]. Duodecim 2007;123:1367-9 «PMID: 17726881»PubMed
  3. Almeida JL, Sampietre SN, Mendonça Coelho AM ym. Statin pretreatment in experimental acute pancreatitis. JOP 2008;9:431-9 «PMID: 18648134»PubMed
  4. Wei L, Yamamoto M, Harada M ym. Treatment with pravastatin attenuates progression of chronic pancreatitis in rat. Lab Invest 2011;91:872-84 «PMID: 21383674»PubMed
  5. Baigent C, Keech A, Kearney PM ym. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78 «PMID: 16214597»PubMed
  6. Ezetimibe/Simvastatin and Ezetimibe - SHARP Study; FDA Advisory Committee Background Information. VYTORIN® (ezetimibe/simvastatin) and ZETIA® (ezetimibe) Supplemental New Drug Applications SHARP (Study of Heart and Renal Protection) Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document 02-November-2011. BG1780.doc VERSION 3.5 APPROVED 29-Sep-2011. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM277652.pdf (Luettu 4.8.2016)
  7. Clinical Briefing Document. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting, November 2, 2011. New Drug Application 21-687/S-039: VYTORIN® (ezetimibe/simvastatin). New Drug Application 21-445/S-033: ZETIA® (ezetimibe). Applicant: MSP (Merck/Schering-Plough) Singapore Company, LLC. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm277649.pdf (Luettu 4.8.2016)
  8. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012;308:804-11 «PMID: 22910758»PubMed
  9. Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies between population-based data and adverse reaction reports in assessing drugs as causes of acute pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:887-93 «PMID: 12656691»PubMed
  10. Thisted H, Jacobsen J, Munk EM ym. Statins and the risk of acute pancreatitis: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:185-90 «PMID: 16393296»PubMed
  11. Erichsen R, Frøslev T, Lash TL ym. Long-term statin use and the risk of gallstone disease: A population-based case-control study. Am J Epidemiol 2011;173:162-70 «PMID: 21084557»PubMed
  12. Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associated with reduced risk of acute pancreatitis: findings from a regional integrated healthcare system. Gut 2015;64:133-8 «PMID: 24742713»PubMed
  13. Kuoppala J, Pulkkinen J, Kastarinen H ym. Use of statins and the risk of acute pancreatitis: a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:1085-92 «PMID: 26300102»PubMed
  14. Nguyen L, Jurvanen H, Häkkinen U, Sund R, Syvänne M, Tierala I. Lääkkeet sydäninfarktin hoidossa. Statiinihoidon hyödyt ja haitat. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL). Raportti 6/2016, 62 sivua. Helsinki 2016. ISBN 978-952-302-663-6 (painettu); ISBN 978-952-302-664-3 (verkkojulkaisu). http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-302-664-3
  15. Lai SW, Lin CL, Liao KF. Rosuvastatin and risk of acute pancreatitis in a population-based case-control study. Int J Cardiol 2015;187:417-20 «PMID: 25841139»PubMed
  16. Badalov N, Baradarian R, Iswara K ym. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:648-61; quiz 644 «PMID: 17395548»PubMed
  17. Singh S, Nautiyal A, Dolan JG. Recurrent acute pancreatitis possibly induced by atorvastatin and rosuvastatin. Is statin induced pancreatitis a class effect? JOP 2004;5:502-4 «PMID: 15536291»PubMed
  18. Enger C, Gately R, Ming EE ym. Pharmacoepidemiology safety study of fibrate and statin concomitant therapy. Am J Cardiol 2010;106:1594-601 «PMID: 21094360»PubMed
  19. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. Epidemiology 2007;18:805-35 «PMID: 18049195»PubMed
  20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R ym. What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336:995-8 «PMID: 18456631»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Dyslipidemiat
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko