Lääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutukset
Suositustekstin taulukossa 3 on lueteltu masennuslääkkeiden tavallisia haittavaikutuksia. Serotoniinin takaisinottoa estävät lääkkeet (erit. SSRI:t) lisäävät mahasuolikanavan verenvuotoriskin noin kaksinkertaiseksi «Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Sero...»1. Absoluuttinen riski SSRI-lääkkeitä käyttävillä yli 50-vuotiailla, joilla ei ole muita vuotoriskiä lisääviä tekijöitä, on kuitenkin vain luokkaa 1 lisävuoto 400 potilasvuotta kohden «Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastr...»2. Serotoniinin takaisinoton esto verihiutaleissa vähentää niiden aggregaatiotaipumusta ja lisää vuotoaikaa. Lisäksi SSRI-lääkkeet lisäävät mahan haponeritystä «Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Sero...»1. Yhteiskäytössä tulehduskipulääkkeiden kanssa mahasuolikanavan vuotoriski on noin kuusinkertainen «Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastr...»2. SSRI-lääkkeet saattavat lisätä peri- ja postoperatiivisen vuodon määrää ortopedisten ja rintakirurgisten leikkausten yhteydessä «Jeong BO, Kim SW, Kim SY, Kim JM, Shin IS, Yoon JS...»3. SSRI:t saattavat lisätä myös kallonsisäisen vuodon riskiä, mutta absoluuttinen riski on hyvin pieni «Hackam DG, Mrkobrada M. Selective serotonin reupta...»4, «Douros A, Ades M, Renoux C. Risk of Intracranial H...»5.
Harvinaisen serotoniinisyndrooman riski nousee selvästi SSRI-lääkkeiden yliannostuksissa ja yhteiskäytössä MAO-estäjien (moklobemidi, linetsolidi) tai ekstaasin kanssa «Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Eng...»6, «Schellander R, Donnerer J. Antidepressants: Clinic...»7, «Neuvonen PJ, Pohjola-Sintonen S, Tacke U, Vuori E....»8, ks. myös kuva «Hunterin serotoniinitoksisuuskriteereiden mukainen arviointialgoritmi»1. Sitalopraami, essitalopraami ja amitriptyliini voivat pidentää QT-aikaa annosriippuvasti «Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Hu...»9, «Castro VM, Clements CC, Murphy SN ym. QT interval ...»10. Normaaleilla ja erittäin nopeilla metaboloijilla CYP2C19-estäjät (mm. omepratsoli) voivat merkittävästi nostaa sitalopraamin tai essitalopraamin pitoisuutta «Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Ar...»11, «Cooke MJ, Waring WS. Citalopram and cardiac toxici...»12.
Erityisesti iäkkäillä SSRI-lääkkeet voivat aiheuttaa hyponatremiaa «Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with ...»13.
Agomelatiiniin yhteydessä tulee seurata maksan transaminaaseja (ASAT, ALAT).
Masennuslääkkeissä on useita potentteja sytokromi-P450 (CYP) -entsyymien estäjiä, mikä tulee huomioida yhteiskäytössä muiden lääkkeiden kanssa (taulukko «Masennuslääkkeiden estovaikutus CYP-entsyymien aktiivisuuteen. Lähteet: , , , , , , , , ...»1). Masennuslääkkeet eivät merkittävästi indusoi CYP-entsyymejä tai P-glykoproteiinia (P-gp). Taulukossa «Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit. Lisäksi on merkitty ne entsyymit, jotka ovat kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatteja. Lähteet , . ...»2on esitetty entsyymit, jotka osallistuvat eri masennuslääkkeiden metaboliaan. Kuljettajaproteiini P-gp voi vähentää niiden masennuslääkkeiden pääsyä veri-aivoesteen läpi, jotka ovat sen substraatteja (ks. taulukko «Masennuslääkkeitä metaboloivat entsyymit. Lisäksi on merkitty ne entsyymit, jotka ovat kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatteja. Lähteet , . ...»2). P-gp:n estäjät puolestaan saattavat lisätä samojen masennuslääkkeiden pääsyä veri-aivoesteen läpi ilman merkittävää muutosta niiden veripitoisuudessa.
Lääkkeiden pitoisuusmittaukset
Turvallisen ja tehokkaan pitoisuustason varmistamiseksi pitoisuusmittauksia tulee hyödyntää aina kun käytetään trisyklisiä masennuslääkkeitä masennuksenhoitoindikaatiolla.
Puuttuvan hoitovasteen tai haittavaikutusten syyn selvittämiseksi pitoisuusmittauksista voi olla hyötyä myös essitalopraamin ja sitalopraamin kohdalla. Useimpien muiden kohdalla esim. hyvän hoitovasteen aikaisen pitoisuuden määrittämisestä voi olla apua myöhemmin selviteltäessä syitä relapsiin tai haittavaikutusten ilmaantumiseen.
Amitriptyliinin (+ nortriptyliini), doksepiinin (+ N-desmetyylidoksepiini), fluoksetiinin (+ N-desmetyylifluoksetiini), imipramiinin (+ desipramiini), klomipramiinin (+ N-desmetyyliklomipramiini) ja venlafaksiinin (+ O-desmetyylivenlafaksiini) kohdalla tehon ja haittavaikutusten kannalta oleellinen on kanta-aineen ja aktiivisen päämetaboliitin yhteenlaskettu kokonaispitoisuus. Muiden masennuslääkkeiden kohdalla tarkastellaan kanta-aineen pitoisuutta.
Lääkkeen puoliintumisaika vaikuttaa siihen, kuinka pian annoksen muutoksesta uuden annoksen tuottama pitoisuus on mielekästä mitata. Annoksen muutoksen jälkeen pitoisuus saavuttaa uuden vakaan tason noin viiden puoliintumisajan kuluttua «Hiemke C, Bergemann N, Clement HW ym. Consensus Gu...»14.
CYP-genotyyppien määrittäminen
Suomessa erityisesti CYP2C19- ja CYP2D6-genotyyppien määrittäminen verinäytteestä on kliinisessä käytössä.
CYP2D6
CYP2D6-genotyypin määrityksestä voi olla hyötyä trisyklisten masennuslääkkeiden oikean annostelun arvioimisessa. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla kaikkien trisyklisten masennuslääkkeiden aloitus- ja ylläpitoannokset ovat noin 50 % tavanomaisista «Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ ym. Clinical pharmac...»15. Erittäin nopean CYP2D6-metabolian on todettu voivan olla yhteydessä paroksetiinin tehon puutteeseen «Hicks JK, Bishop JR, Sangkuhl K ym. Clinical Pharm...»16.
CYP2C19
Hitaat CYP2C19-metaboloijat saattavat altistua sitalopraamiin ja esitalopraamiin liittyvän QT-ajan pidentymisen riskille ja muille haittavaikutuksille tavanomaista pienemmillä annoksilla «Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Ar...»11. CYP2C19*17 –alleeliin liittyy nopeutunut essitalopraamin (ja luultavasti myös sitalopraamin) metabolia ja matalammat pitoisuudet «Jukić MM, Haslemo T, Molden E, Ingelman-Sun...»17. Hitaille CYP2C19-metaboloijille pienempiä aloitusannoksia suositellaan amitriptyliinin, imipramiinin, klomipramiinin ja trimipramiinin kohdalla, joiden kohdalla siis myös CYP2D6-genotyypillä on keskeinen vaikutus lääkepitoisuuteen. Nortriptyliinin ja desipramiinin metaboliassa CYP2C19 ei ole merkityksellinen.
Trisyklisten lääkkeiden kohdalla CYP-genotyyppien määrittäminen ei vähennä tarvetta pitoisuusmittauksien käytölle.
Lääke | CYP1A2 | CYP2B6 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 |
---|---|---|---|---|---|---|
Agomelatiini | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Amitriptyliini | + | + | +++ | + | 0 | |
Bupropioni | 0 | 0 | 0 | ++ | 0 | |
Desipramiini | 0 | ++ | 0 | + | + | 0 |
Doksepiini | + | + | ++ | + | 0 | |
Duloksetiini | 0 | 0 | 0 | ++ | 0 | |
Essitalopraami | 0 | 0 | 0 | + | 0 | |
Fluoksetiini | + | ++ | +++ | ++ | +++ | ++ |
Fluvoksamiini | +++ | +++ | +++ | + | ++ | |
Imipramiini | ++ | + | +++ | + | + | |
Klomipramiini | ++ | + | +++ | + | 0 | |
Mianseriini | ||||||
Milnasipraani | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Mirtatsapiini | + | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Moklobemidi | + | ++ | ++ | |||
Nortriptyliini | 0 | + | 0 | |||
Paroksetiini | + | ++ | + | + | +++ | + |
Reboksetiini | 0 | 0 | 0 | + | 0 | |
Sertraliini | 0 | ++ | 0 | 0 | + | 0 |
Sitalopraami | 0 | + | 0 | 0 | + | 0 |
Tratsodoni | 0 | 0 | 0 | + | 0 | |
Venlafaksiini | 0 | + | 0 | 0 | + | + |
Vortioksetiini | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
tyhjä ruutu = ei tutkittua tietoa 0 = tutkimusten perusteella ei vaikutusta + = vähäinen vaikutus ++ = kohtalainen vaikutus +++ = voimakas vaikutus |
CR = karbonyylireduktaasi
CYP = sytokromi P-450 P-gp = P-glykoproteiini UGT = UDP-glukuronosyyiltransferaasi |
|
Lääkeaine | Metaboloivat entsyymit |
---|---|
Agomelatiini | CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 |
Amitriptyliini (nortriptyliini) | CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, UGT1A3, UGT1A4, UGT2B10, P-gp |
Bupropioni (hydroksybupropioni) | CYP2B6, CYP2C19, CR |
Desipramiini | CYP2D6 |
Duloksetiini | CYP1A2, CYP2D6, P-gp |
Essitalopraami | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp |
Fluoksetiini (norfluoksetiini) | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2B6, P-gp |
Fluvoksamiini | CYP2D6, CYP1A2, P-gp |
Imipramiini (desipramiini) | CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A4, UGT2B10 |
Ketamiini | CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 |
Klomipramiini (norklomipr.) | CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, UGT2B10 |
Mianseriini | CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 |
Milnasipraani | eliminoituu lähes kokonaan renaalisesti, (CYP3A4) |
Mirtatsapiini | CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 |
Moklobemidi | CYP2C19, CYP2D6 |
Nortriptyliini | CYP2D6, P-gp |
Paroksetiini | CYP2D6, CYP3A4, P-gp |
Reboksetiini | CYP3A4 |
Sertraliini | CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, P-gp |
Sitalopraami | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp |
Tianeptiini | betaoksidaatio |
Tratsodoni | CYP3A4, CYP2D6 |
Trimipramiini (nortrimipr.) | CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, UGT2B10 |
Venlafaksiini (O-desmet. venlaf) | CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, P-gp |
Vortioksetiini | CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, P-gp |