Tulosta

Statiinihoito ja aivoverenvuodon riski

Lisätietoa aiheesta
6.7.2016
Mikko Syvänne

SPARCL-tutkimukseen «Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M ym. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study. Neurology 2008;70:2364-70 »1 otettiin aikaisemmin iskeemisen ei-embolisen aivoinfarktin (68 %), TIA:n (30 %) tai aivoverenvuodon (ICH, 2 %) sairastaneita potilaita, jotka eivät olleet sairastaneet sydäninfarktia. Sisäänottokriteerit sallivat ICH-potilaiden mukaanoton, jos heidän arvioitiin olevan suuressa iskeemisten sairaustapahtumien riskissä. Potilaat satunnaistettiin 80 mg/vrk atorvastatiinihoitoon tai lumehoitoon.

Kaikkien AVH-tapausten (stroke) kokonaismäärä väheni statiinihoidossa 16 % (HR 0,84; 95 % luottamusväli 0,71–0,99, p = 0,03) ja iskeemisten aivohalvausten riski 21 % (HR 0,79 95 % luottamusväli 0,66–0,95), mutta aivoverenvuotojen (ICH) riski suureni 68 % (HR 1,68; 95 % luottamusväli 1,09–2,59). ICH-tapauksia oli atorvastatiiniryhmässä 2,3 %:lla (n = 55) ja lumeryhmässä 1,4 %:lla (n = 33). Kuolemaan johtaneissa ICH-tapauksissa ei ollut eroa (17 ja 18 tapausta). Monimuuttuja-analyysissa ICH:ta ennustivat itsenäisesti atorvastatiinihoito, ikä, miessukupuoli ja aiempi ICH.

Niillä 2 %:lla SPARCL-potilaista, joilla sisäänottokriteerinä oli ICH (hemorrhagic stroke), tutkimuksen aikana ICH:n ilmaantuvuus oli atorvastatiiniryhmässä 7/45 (15,6 %) ja lumeryhmässä 2/48 (4,2 %). ICH:n riski atorvastatiinihoidossa oli siten 4-kertainen (HR 4,6), mutta pienten määrien vuoksi luottamusväli oli laaja (0,84–19,57). Myös iskeemisten AVH-tapausten määrä oli pieni (3 ja 2 tapausta), minkä johdosta AVH-tapahtumien kokonaismäärä ei pienentynyt.

Heart Protection Studyn edeltä käsin suunnittelemattomassa jälkianalyysissa «Collins R, Armitage J, Parish S ym. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk condition»2 AVH:n perusteella tutkimukseen tulleet (n = 3 280) potilaat hyötyivät kokonaisuutena merkittävästi simvastatiinihoidosta (vakavavien valtimotautitapahtumien määrän vähenemä 20 %), mutta eivät uusien AVH-tapausten ilmenemisessä (simvastatiiniryhmässä 10,3 %, lumeryhmässä 10,4 %). ICH-tapauksia oli simvastatiiniryhmässä 21 (1,3 %) ja lumeryhmässä 11 (0,7 %). Muilla perusteilla tutkimukseen tulleiden vastaavat luvut olivat 30 (0,3 %) ja 42 (0,5 %). Kummatkaan erot satunnaistettujen ryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä, mutta alaryhmien välinen ero (heterogeenisyys) oli merkitsevä (P = 0,03), mikä viittaa siihen, että aiemman AVH:n sairastaneilla statiinien vaikutus ICH:n riskiin on erilainen kuin muilla.

SPARCL- ja HPS-tutkimusten meta-analyysissa «Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev 2009;:CD002091 »3 statiinihoito suurensi AVH-potilailla ICH:n riskiä (OR 1,72; 95 % luottamusväli 1,20–2,46).

ICH:n jälkeistä statiinihoitoa arvioitiin matemaattisessa Markovin päätöksentekomallissa «Westover MB, Bianchi MT, Eckman MH ym. Statin use following intracerebral hemorrhage: a decision analysis. Arch Neurol 2011;68:573-9 »4. Lähtökohtana oli SPARCL-tutkimuksen 1,68-kertainen ICH-riski statiinihoidossa AVH:n sairastaneilla. Simulaatiossa statiinihoidosta pidättyminen oli selvästi edullisempaa kuin hoitaminen ICH:n sairastaneilla, joilla ei ollut sairastettua iskeemistä tapahtumaa. Myös ICH:n lisäksi iskeemisen aivo- tai sydäntapahtuman sairastaneilla statiini näytti epäedulliselta, joskin vähemmässä määrin. Tutkimuksen rajoituksena on se, että lähtöoletukset perustuvat yhden tutkimuksen pieniin tapausmääriin. Tutkijat myös olettivat, että ennusteeltaan erilaisten lobaaristen ja syvien ICH-tapausten riski lisääntyy statiinihoidossa yhtä paljon, vaikka tätä eroa ei SPARCL-tutkimuksessa tehty.

Ristiriitaa ei-fataalien (lisääntyvät) ja fataalien (eivät lisäänny) ICH-tapausten välillä AVH-potilailla saattaa selittää paitsi pieniin tapausmääriin liittyvä epävarmuus myös se paradoksi, että ICH:n ennuste näyttää statiinia käyttävillä potilailla olevan parempi kuin muilla «Biffi A, Devan WJ, Anderson CD ym. Statin use and outcome after intracerebral hemorrhage: case-control study and meta-analysis. Neurology 2011;76:1581-8 »5.

31 tutkimuksen ja yli 90 000 potilaan, joista 11 %:lla oli taustalla aikaisemmin sairastettu AVH, meta-analyysissä «McKinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials. Stroke 2012;43:2149-56 »6 statiinihoitoon ei liittynyt lisääntynyttä ICH:n riskiä lumehoitoon verrattuna: 358 (0,39 %) vs 318 (0,35 %) ICH-tapausta, OR 1,08; 95 % luottamusväli 0,88–1,32, P = 0,47. Samassa aineistossa AVH:n kokonaisriski väheni statiinihoidossa merkitsevästi 16 % ja kokonaiskuolleisuus 8 %.

Laajin ICH:n esiintymistä statiinihoidossa käsittelevä meta-analyysi «Hackam DG, Woodward M, Newby LK ym. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;124:2233-42 »7 käsitti sekä satunnaistettuja että havainnoivia tutkimuksia, joihin osallistui lähes 250 000 potilasta. ICH-tapauksia oli 14 784. Satunnaistetuissa tutkimuksissa riskisuhde oli 1,10; 95 % luottamusväli 0,86–1,42; kohorttitutkimuksissa 0,94; 95 % luottamusväli 0,81–1,10; tapaus-verrokkitutkimuksissa 0,60; 95 % luottamusväli 0,41–0,88. AVH-taustaisten potilaiden meta-analyysissa riskisuhde oli 1,03; 95 % luottamusväli 0,82–1,30. Tässä analyysissa SPARCL oli ainoa tutkimus, jonka piste-estimaatti ja luottamusväli olivat statiinille epäedullisia.

Takautuvassa rekisteritutkimuksessa Ontariossa Kanadassa «Hackam DG, Austin PC, Huang A ym. Statins and intracerebral hemorrhage: a retrospective cohort study. Arch Neurol 2012;69:39-45 »8 tunnistettiin 213 ICH-tapausta. Kaltaistetussa analyysissa statiinihoidossa olleilla ICH:n ilmaantuvuus oli 2,94 ja muiden 3,71 tapausta 1000 potilasvuotta kohden (HR 0,87; 95 % luottamusväli 0,65–1,17).

Pohdinta

Muilla kuin AVH-potilailla ei ole näyttöä statiinien ICH:ta lisäävästä vaikutuksesta. Vaikka käytettäisiin meta-analyysin riskisuhteen ylempää 95 % luottamusvälin arvoa (1,42-kertainen riski), vältetyt iskeemiset AVH:t enemmän kuin ylittäisivät ICH-haitan. Tässä "worst case"-skenariossa hoitoon liittyvä ICH-lisäys olisi 0,096 % neljässä vuodessa ja NNH-luku 1 044 «Hackam DG, Woodward M, Newby LK ym. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;124:2233-42 »7. Sydäninfarktien ja kuolemantapausten väheneminen statiinihoidossa on kiistatonta.

ICH:n riskin mahdollinen lisääntyminen AVH-potilailla nojaa oleellisesti SPARCL-tutkimukseen. Kuten Hackam ym. «Hackam DG, Woodward M, Newby LK ym. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;124:2233-42 »7 huomauttavat, löydös voi perustua sattumaan: tutkimuksen primaarijulkaisussa esitettiin 49 erillistä tilastollista testiä, ja ICH-tapausten lukumäärä oli pieni. Kaikkien AVH-tapausten (iskeemiset ja ICH:t) suhteen tulos on joka tapauksessa suotuisa.

Aikaisemmin ICH:n sairastaneilla epävarmuutta on pienten aineistojen vuoksi vielä enemmän. Asiantuntijakommenteissa kehotetaan pidättyvyyteen ja harkintaan statiinihoidossa ainakin hiljattain ICH:n sairastaneiden osalta «Jacobs BS, Greenberg SM. Statins, low cholesterol, and hemorrhagic stroke: an uncertain triangle. Neurology 2008;70:2355-6 »9, «Goldstein LB. Statins after intracerebral hemorrhage: to treat or not to treat. Arch Neurol 2011;68:565-6 »10.

Kirjallisuutta

  1. Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M ym. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study. Neurology 2008;70:2364-70 «PMID: 18077795»PubMed
  2. Collins R, Armitage J, Parish S ym. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004;363:757-67 «PMID: 15016485»PubMed
  3. Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev 2009;:CD002091 «PMID: 19588332»PubMed
  4. Westover MB, Bianchi MT, Eckman MH ym. Statin use following intracerebral hemorrhage: a decision analysis. Arch Neurol 2011;68:573-9 «PMID: 21220650»PubMed
  5. Biffi A, Devan WJ, Anderson CD ym. Statin use and outcome after intracerebral hemorrhage: case-control study and meta-analysis. Neurology 2011;76:1581-8 «PMID: 21451150»PubMed
  6. McKinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials. Stroke 2012;43:2149-56 «PMID: 22588266»PubMed
  7. Hackam DG, Woodward M, Newby LK ym. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011;124:2233-42 «PMID: 22007076»PubMed
  8. Hackam DG, Austin PC, Huang A ym. Statins and intracerebral hemorrhage: a retrospective cohort study. Arch Neurol 2012;69:39-45 «PMID: 21911657»PubMed
  9. Jacobs BS, Greenberg SM. Statins, low cholesterol, and hemorrhagic stroke: an uncertain triangle. Neurology 2008;70:2355-6 «PMID: 18541869»PubMed
  10. Goldstein LB. Statins after intracerebral hemorrhage: to treat or not to treat. Arch Neurol 2011;68:565-6 «PMID: 21220651»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko