Takaisin

Memantiinin vaikutus neuropsykiatrisiin oireisiin keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen
11.12.2023

Näytön aste: A

Memantiini vähentää neuropsykiatrisia oireita keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

Uudessa systemaattisessa Cochrane-katsauksessa «McShane R, Westby MJ, Roberts E ym. Memantine for ...»1 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta yksin ja yhdistettynä asetyylikoliiniesteraasin estäjä (AKE) -lääkitykseen lievässä ja keskivaikeassa–vaikeassa Alzheimerin taudissa, vaskulaaridementiassa sekä muissa dementioissa. Katsauksen 44 satunnaistetusta ja kontrolloidusta tutkimuksesta 28 oli tehty Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (N = 7 885). Haku kattoi julkaisut 25.3.2018 asti.

Cochrane-katsauksen yhteenveto memantiinin tehosta keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustui 15 julkaistuun satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoon tutkimukseen. Näistä 4 tutkimuksessa potilaat jaettiin jälkikäteen lievää (MMSE 20–26 pistettä) ja keskivaikeaa (MMSE 10–19 pistettä) Alzheimerin tautia sairastaviin, ja vain keskivaikeaa tautia sairastavat otettiin mukaan analyyseihin. Analyysit tehtiin 24–30 viikon seuranta-aineiston tiedoilla (ns. observed case). Tutkimuksissa käytetty memantiinin vuorokausiannos oli joko 20 mg tai 28 mg säädellysti vapauttavassa tablettimuodossa.

Memantiinin tehon mittarina tutkimuksissa käytettiin kognitiota (SIB), potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC+), päivittäistä toimintakykyä (ADL19) ja neuropsykiatrisia oireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Neuropsykiatriset oireet

Neuropsykiatristen oireiden osalta meta-analyysin aineisto muodostui 14 tutkimuksen keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavista potilaista (memantiiniryhmässä 1 897 ja lumelääkeryhmässä 1 777). Näistä 6 tutkimuksessa tutkittavilla oli käytössä lisäksi vakiintunut asetyylikoliiniesteraasin estäjä (AKE) -lääkitys.

Memantiini esti neuropsykiatrisia oireita merkitsevästi enemmän kuin lumelääkehoito keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna oli memantiini- ja lumelääkeryhmän välillä -0,14 (95 % luottamusväli -0,21 – -0,08), joka vastasi 1,84 NPI-pisteen verran (95 % luottamusväli 1,05–2,76) vähäisempää neuropsykiatristen oireiden esiintymistä memantiinilla hoidetuilla potilailla puolen vuoden aikana.

Haittavaikutukset

Memantiinihoito oli hyvin siedetty: merkittäviä eroja ei havaittu haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden (RR 0,93; 95 % luottamusväli 0,79–1,11) tai kaikkien keskeyttäjien (RR 0,93; 95 % luottamusväli 0,83–1,04) välillä memantiini- tai lumelääkeryhmissä.

Haittavaikutusten vuoksi memantiinin keskeytti 228/2 643 potilasta ja lumelääkkeen 237/2 559 potilasta (15 tutkimusta). Kaikkiaan keskeyttäjiä oli memantiiniryhmässä 452/2 641 ja lumelääkeryhmässä 472/2 559 (16 tutkimusta).

Kun analysoitiin erikseen hoidon haittavaikutuksena esiintyvää agitaatiota keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla, todettiin memantiinia monoterapiana saavilla potilailla vähemmän agitaatio-oireita kuin lumelääkettä saavilla (RR 0,68; 95 % luottamusväli 0,51–0,91) (6 tutkimusta, 1 535 potilasta, agitaatio-oireita 63 potilaalla memantiini- ja 91:lla lumelääkeryhmässä). Jos potilailla oli käytössä samanaikainen AKE-estäjälääkitys, eroa agitaatio-oireiden esiintyvyydessä ei havaittu (RR 0,92; 95 % luottamusväli 0,6–1,4) (5 tutkimusta, 1 640 potilasta, agitaatio-oireita 38 potilaalla memantiini + AKE-estäjä -lääkeryhmässä ja 41 potilaalla lumelääke + AKE-estäjä ryhmässä).

Agitaatio-oireista kärsivät potilaat

Cochrane-katsauksessa arvioitiin myös memantiinin tehoa niillä keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla, joilla oli agitaatio-oireita jo hoitointervention alussa. Tämä meta-analyysi perustui 3 tutkimukseen (1 julkaisematon), joihin osallistui yhteensä 556 potilasta, jotka satunnaistettiin joko memantiini- tai lumelääkeryhmään. 2 tutkimuksessa kaikilla tutkittavilla oli käytössään AKE-estäjälääkitys ja 1 tutkimuksessa noin 20 %:lla potilaista. Tutkittavien potilaiden MMSE vaihteli 3:n ja 18 pisteen välillä. Seuranta-aika oli 12 viikkoa 2 tutkimuksessa ja 24 viikkoa 1 tutkimuksessa. 2 tutkimusta päätettiin ennenaikaisesti rekrytointivaikeuksien vuoksi.

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat seuraavat (mittari): kognitio (SIB), potilaasta välittyvä yleisvaikutelma (CIBIC+), päivittäinen toimintakyky (ADL19), neuropsykiatriset oireet (NPI) ja agitaatio-oireet (CMAI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Memantiinilla ei voitu osoittaa tehoa agitaatio-oireiden hoidossa niillä keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, jotka kärsivät jo intervention alussa agitaatio-oireista: keskiarvojen ero memantiini- ja lumelääkeryhmien välillä oli -0,50 CMAI-pistettä (95 % luottamusväli -4,71–3,71) seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna (2 tutkimusta, 422 potilasta, alussa CMAI-pisteet keskimäärin 57,7). Yleisemmin neuropsykiatristen oireiden hoidossa memantiinilla ei voitu osoittaa tehoa näillä potilailla: NPI-pisteiden keskiarvojen ero oli 1,51 (95 % luottamusväli -5,03–8,05) seuranta-ajalla (3 tutkimusta, 470 potilasta, alussa NPI-pisteet keskimäärin 33,3).

Memantiiniryhmässä 36/273 ja lumelääkeryhmässä 27/283 potilasta keskeytti lääkehoidon haittavaikutusten vuoksi (RR 1,40; 95 % luottamusväli 0,88–2,21). 2 tutkimuksessa (yhteensä 403 potilasta) raportoitiin agitaatio-oireiden lisääntymisestä hoitoon liittyvänä haittavaikutuksena: memantiiniryhmässä (+ AKE-estäjä) riski agitaatio-oireisiin oli noin 2-kertainen lumelääkeryhmään (+ AKE-estäjä) verrattuna (RR 2,39; 95 % luottamusväli 1,04–5,5). Agitaatio-oireet lisääntyivät 17 potilaalla memantiini- ja 7 potilaalla lumelääkeryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti:

Cochrane-meta-analyysi vahvistaa memantiinin käytön tehon neuropsykiatristen oireiden vähentämisessä keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkittavien määrä oli suuri (noin 3 700 potilasta), ja muutoksen päätetapahtuma raportoitiin myös NPI-mittarin piste-erona luottamusväleineen. Seuranta-aika tosin oli suhteellisen lyhyt, vain puoli vuotta. Memantiini oli lisäksi hyvin siedetty.

Sen sijaan näyttö memantiinin tehosta agitaatio-oireista kärsivillä keskivaikean–vaikean vaiheen Alzheimer-potilailla jäi epäselväksi; meta-analyysin pohjalta ei voitu osoittaa memantiinin vähentävän agitaatio-oireita tai yleisemmin neuropsykiatrisia oireita näillä potilailla 3–6 kuukauden aikana. Näyttö asiassa oli lisäksi Cochrane-työryhmän mukaan korkeintaan kohtalaista agitaatio-oireiden tai heikkoa yleisten neuropsykiatristen oireiden suhteen (aineiston heterogeenisuus, tutkimusten välinen inkonsistenssi). Lisäksi samanaikainen AKE-estäjälääkitys vaikeutti memantiinihoidon tehon arviointia.

Agitaatio-oireisilla Alzheimer-potilailla memantiinihoitoon liittynyt agitaation lisääntyminen hoidon haittavaikutuksena oli Cochrane-työryhmän mukaan ristiriitaista aiempiin havaintoihin verrattuna ei-agitoituneilla potilailla, joilla memantiinin käyttöön liittyi vähemmän agitaatio-oireita hoidon haittavaikutuksena kuin lumelääkehoitoon. Cochrane-työryhmä arvioi, että memantiinin tehosta agitoituneilla Alzheimer-potilailla tarvitaan lisätutkimuksia, vaikka tällaisten potilaiden rekrytoiminen tutkimuksiin onkin haasteellista. Lisäksi tutkittaessa vaikeista neuropsykiatrisista oireista kärsiviä muistisairaita potilaita voi olla arvokasta arvioida lääkehoidon tehoa myös potilaiden mahdollisen elämänlaadun paranemisen ja omaisen hoitotaakan helpottamisen näkökulmasta, ei vain neuropsykiatrisilla oiremittareilla mitaten.

Kirjallisuutta

  1. McShane R, Westby MJ, Roberts E ym. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2019;3:CD003154 «PMID: 30891742»PubMed