Meta-analyysissa «Leucht S, Corves C, Arbter D ym. Second-generation...»7, joka perustui 150:een satunnaistettuun kontrolloituun kliiniseen lääketutkimukseen (potilaita yhteensä 21 533), tarkasteltiin psykoosilääkkeiden tehoa skitsofreniaryhmän psykoosia (skitsofrenia, skitsoaffektiivinen psykoosi, harhaluuloisuushäiriö) sairastavien potilaiden PANSSilla mitattuihin psykoottisiin negatiivisiin oireisiin. Tutkimukset oli suoritettu vuosien 1953 ja 2006 välillä.
Tehoanalyysissa todettiin klotsapiinin (Hedgesin g -0,27), amisulpridin (-0,09), risperidonin (-0,13) ja olantsapiinin (-0,32) olevan tehokkaampia negatiivisten oireiden hoidossa verrattuna muihin tavanomaisiin ja toisen polven psykoosilääkkeisiin.
Laajassa yhdysvaltalaisessa, olantsapiinia valmistavan lääketehtaan rahoittamassa ja satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV ym. Olanzapin...»2, «Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path...»3 1 336 skitsofreniaa, skitsoaffektiivista psykoosia tai skitsofreniformista psykoosia sairastavaa potilasta sai 5–20 mg olantsapiinia ja 660 potilasta 5–20 mg haloperidolia vuorokaudessa.
6 viikon lääkehoidon aikana skitsofreniaan liittyvät negatiiviset oireet vähenivät enemmän olantsapiinia kuin haloperidolia saaneilla potilailla (4,5 vs. 3,2 pistettä, effect size -0,21, p = 0,03).
Suomalaisessa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H ym. Risperido...»4 98 skitsofreniapotilasta satunnaistettiin saamaan joko risperidonia (8 mg/vrk) tai tsuklopentiksolia (48 mg/vrk) 6 viikon ajan.
Negatiivisten oireiden suhteen ei todettu eroja ryhmien välillä.
Belgialaisessa kaksoissokkotutkimuksessa «Claus A, Bollen J, De Cuyper H ym. Risperidone ver...»5 44 potilasta satunnaistettiin saamaan risperidonia (12 mg/vrk) tai haloperidolia (10 mg/vrk).
12 viikon hoidon jälkeen ei havaittu eroja ryhmien välillä negatiivisissa oireissa.
Yhdistelmäartikkelissa «Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of r...»6 raportoidaan 2 satunnaistettua tutkimusta, joissa yhteensä 523 potilasta sai joko lumetta, haloperidolia (20 mg/vrk) tai kiinteää risperidoniannosta (risperidonia 2, 6, 10 tai 16 mg/vrk).
8 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana potilaiden negatiiviset oireet vähenivät eniten risperidonia 6 mg/vrk saaneilla potilailla (pisteiden lasku 3,4; haloperidolilla 0,1 ja lumeella 0,2; efektin koko 0,27).
Kommentti
«Murphy BP, Chung YC, Park TW ym. Pharmacological t...»1: Amisulpridi on erityislupavalmisteena myynnissä Suomessa. Hiukan vanhempi systemoitu kirjallisuuskatsaus kokoaa näytön amisulpiridin tehosta, jonka on tuolloin todettu olevan yhtä tehokas tai tehokkaampi kuin tavanomaiset psykoosilääkkeet skitsofrenian negatiivisten oireiden hoidossa. Viite ei sisälly meta-analyysiin «Leucht S, Corves C, Arbter D ym. Second-generation...»7. Viitteet «Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV ym. Olanzapin...»2, «Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path...»3, «Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H ym. Risperido...»4, «Claus A, Bollen J, De Cuyper H ym. Risperidone ver...»5 ja «Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of r...»6 sisältyvät meta-analyysiin «Leucht S, Corves C, Arbter D ym. Second-generation...»7.
Meta-analyysissaan Fusar-Poli ja työtoverit tarkastelivat eri lääkehoitojen vaikutusta skitsofrenian negatiivisiin oireisiin «Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D ym. Treatme...»8. Meta-analyysiin tuli mukaan 168 lumekontrolloitua RCT-tutkimusta. Hoitoryhmissä oli yhteensä 6 503 iältään18-vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta ja lumeryhmässä 5 815.
Toisen polven psykoosilääkkeet osoittautuivat tehokkaiksi negatiivisten oireiden vähentäjinä (SMD -0,579; 95 % luottamusväli -0,755 – -0,404), seuraavaksi tehokkain lääkeryhmä olivat masennuslääkkeet (-0,349; 95 % luottamusväli 0,551 – -0,146). Ensimmäisen polven psykoosilääkkeet eivät osoittautuneet tehokkaiksi (SMD -0,531; 95 % luottamusväli -1,104–0,041). Tutkimuksessa käytetyt mittarit olivat PANSS-NS, SANS ja BPRS-WR. Kun muutoksen merkittävyyttä arvioitiin CGI-asteikolla, muutos jäi merkittäväksi arvioidun yhden asteikkopisteen vähenemää pienemmäksi.
Tutkijoiden mukaan toisen polven psykoosilääkkeet vähensivät skitsofrenian negatiivisia oireita, mutta muutos ei ollut kliinisesti merkittävä.
Leucht ja työtoverit tarkastelivat systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissaan «Leucht S, Leucht C, Huhn M ym. Sixty Years of Plac...»9 eri psykoosilääkkeiden tehoa skitsofrenian pahenemisvaiheen hoidossa. Meta-analyysiin tuli kaikkiaan 167 RCT-tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 28 102 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 38,57 vuotta (SD 5,5 vuotta), psykoosin kesto oli keskimäärin 13,4 vuotta (SD 4,7) ja tutkimusten kesto keskimäärin 6 viikkoa (3–28 viikkoa). Tutkimuksissa ei ollut ensipsykoosipotilaita eikä hoitoresistenttejä potilaita.
Tavallisimmin käytettyjä lääkkeitä olivat klooripromatsiini (36 tutkimusta), haloperidoli (28 tutkimusta), olantsapiini (20 tutkimusta), risperidoni (15 tutkimusta), ketiapiini (8 tutkimusta), paliperidoli (8 tutkimusta), aripipratsoli (9 tutkimusta), tioridatsiini (7 tutkimusta), asenapiini (6 tutkimusta), loksapiini (6 tutkimusta), muilla molekyyleillä tutkimuksia oli 5 tai vähemmän. Klotsapiinitutkimuksia ei otettu mukaan meta-analyysiin, koska hoitoresistenteillä potilailla tehtyjä tutkimuksia vältettiin. Tutkimuksen keskeyttäneiden potilaiden määrä oli 37,2 % (SD 20,5 %). Psykoosilääkehoidon SMD oli 0,47 (95 % luottamusväli 0,42–0,51), mutta kun julkaisuharha ja pienten tutkimusten vaikutus otettiin huomioon, SMD laski 0,38:aan. Vähintään pieni hoitovaste oli todettavissa 51 %:lla psykoosilääkkeitä saaneilla potilailla ja 30 %:lla potilaista lumeryhmässä.
Hyvän hoitovasteen saavutti 23 % lääke- ja 14 % lumeryhmässä. Positiiviset oireet korjautuivat enemmän (SMD 0,45; 95 % luottamusväli 0,40–0,50) kuin negatiiviset oireet (SMD 0,35; 95 % luottamusväli 0,31–0,40) tai depressio (SMD 0,27; 95 % luottamusväli 0,20–0,34). Elämänlaatu (SMD 0,35; 95 % luottamusväli 0,16–0,51) ja toimintakyky (SMD 0,34; 95 % luottamusväli 0,21–0,47) korjautuivat jo hoidon alkuvaiheessa. Psykoosilääkkeiden käyttöön liittyi enemmän neurologisia oireita ja antikolinergisten lääkkeiden käyttötarvetta (19 %:lla psykoosilääkkeitä saaneilla, 10 %:lla lumeryhmässä; RR 1,93; 95 % luottamusväli 1,65–2,29; NNH 12; 95 % luottamusväli 9–16). Psykoosilääkehoito oli myös sedatoivampaa (14 % psykoosilääkkeitä saaneilla, 6 %:lla lumeryhmässä; RR 2,80; 95 % luottamusväli 2,30–3,55). Psykoosilääkehoitoon liittyi myös enemmän prolaktiiniarvojen nousua (SMD -0,43; 95 % luottamusväli -0,55 – -0,30), painonnousua (SMD -0,40; 95 % luottamusväli -0,47 – -0,33) ja QTc-ajan pidentymistä (SMD -0,19; 95 % luottamusväli -0,29 – -0,08) kuin lumelääkehoitoon.
Tutkijoiden mukaan lääkehoidosta hyötyneiden määrä oli 2-kertainen lumeeseen verrattuna. Hoitovastetta pienensivät lumevasteen nousu ja lääketeollisuuden toimiminen tutkimuksen toteuttajana.
Meta-analyysissaan «Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J ym. Co...»10 Huhn ja työtoverit tarkastelivat psykoosilääkehoidon tehoa, hoidon jatkuvuutta ja psykoosilääkehoitoon liittyviä haittaoireita. Meta-analyysissa verrattiin 32 eri psykoosilääkkeen tehoa lumeeseen akuutin skitsofrenian hoidossa. Meta-analyysiin ei otettu potilaita, joiden oireiston painopiste oli depressiivisissä tai negatiivisissa oireissa, jotka olivat ensipsykoosipotilaita, tai joilla oli somaattisia sairauksia tai jotka olivat hoitoresistentteja. Meta-analyysiin ei myöskään otettu mukaan relapsinestotutkimuksia ja mahdollisten tutkimuksien laatuun liittyvien ongelmien vuoksi Kiinassa tehtyjä tutkimuksia. Meta-analyysiin tuli mukaan 402 RCT-tutkimusta, joissa oli yhteensä 53 463 osallistujaa. Meta-analyysin tietohaku ulottui tammikuuhun 2019.
Potilaiden keski-ikä oli 37,4 vuotta (+/- 5,96 vuotta), 56 prosenttia osallistujista oli miehiä ja skitsofrenia oli kestänyt keskimäärin 11,9 vuotta (+/-5,19 vuotta). Kaikki psykoosilääkkeet olivat lumetta tehokkaampia skitsofrenian akuuttivaiheen hoidossa. Kokonaisoireisiin tehokkain oli klotsapiini (SMD-arvo klotsapiini 0,89 (95 % luottamusväli -1,08 - –0,71; jatkossa suluissa luottamusväliarvot) ja niukkatehoisin levomepromatsiini (-0,03; -0,59-0,52). Positiivisten oireiden vasteet vaihtelivat amisulpridin -0,69 (-0,86 - -0,52) brekspipratsolin – 0,17:aan (-0,31 - -0,04). Negatiivisten oireiden teho vaihteli klotsapiinin -0,62 (-0,84 - -0,39) flupentiksolin – 0,10:aan (-0,45 – 0,25). Depressiivisiin oireisiin tehokkain oli sulpridi -0,90 (-1,36 - -0,44), matalin SMD-arvo oli flupentiksolilla 0,04 (-0,39 - -0,47).
Mistä tahansa syystä johtuvan keskeyttämisen riski vaihteli, ääripäivä tutkijat kuvaavat klopentiksolin (SMD 0,52 (0,12-0,95) ja pimotsidin (SMD 1,15; 0,36-1,47). Painonnousu oli vähäisintä tsiprasidonilla (-0,16 kg; -0,73 - -0,40) ja suurinta zotepiinilla 3,21 kg (2,10 – 4,31 kg). Prolaktiinin nousu oli vähäisintä klotsapiinilla -77,05 ng/ml; -120,23 - -33,54) ja suurinta paliperidolilla (48, 51 ng/ml; 43,52 - -53,51). QTc-ajan piteneminen oli vähäisintä lurasidonilla (-2,21 ms; -4,54- -0,15) ja suurinta sertindolilla (23,90 ms; 20.56-72,33.
Tutkijoiden mukaan haittaoireissa oli huomattavia eroja eri valmisteiden välillä ja myös niiden tehossa oli eroja joskin pienempiä. Tutkimuksen ensisijainen tulosmuuttuja oli muutos oireiden kokonaismäärässä ja klotsapiini, amisulpridi, zotepiini, olantsapiini ja risperidoni olivat sen suhteen tehokkaampia kuin muut psykoosilääkkeet.
Meta-analyysissaan Krause ja työtoverit «Krause M, Zhu Y, Huhn M ym. Antipsychotic drugs fo...»11 selvittivät eri psykoosilääkkeiden tehoa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa joihin osallistuneiden skisofreniapotilaiden oireisto eri arviointiasteikoilla (pääasiassa SANS tai PANSS) arvioituna painottui negatiivisiin oireisiin. Meta-analyysi perustui 21 tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 3451 potilasta. Potilaista 67 % oli miehiä, potilaiden keski-ikä eri tutkimuksissa vaihteli 39 vuodesta 83 vuoteen ja tutkimusten kesto oli keskimäärin 12 viikkoa (vaihtelu 6-52 viikkoa).
Neljässä tutkimuksissa amisulpridin vaste negatiivisiin oireisiin oli lumetta parempi (N=590; SMD 0,47; 95% luottamusväli 0,23-0,71). Olantsapiini osoittautui haloperidolia paremmaksi yhdessä pienessä tutkimuksessa (N=35) ja karipratsiini oli risperidonia parempi yhdessä suurehkossa tutkimuksessa (N=456; SMD -0,29, LV -0,48- -0,11).
Tutkijoiden mukaan amisulpridi oli ainoa selvästi lumetta tehokkaampi valmiste joskin tutkimuksessa negatiivisten oireiden lisäksi myös depressio-oireet lievittyivät. Karipratsiini oli risperidonia tehokkaampi suurehkossa, negatiivisten oireiden suhteen hyvin kuvatussa tutkimuksessa, joka oli sen valmistajan toteuttama tutkimus