Edellisiä harvinaisempi etiologinen syy on hypertriglyseridemia.
Lipidilääkkeiden käytön ja haimatulehduksen välistä suhdetta on tutkittu laajasti
erilaisissa tutkimusasetelmissa. Suhdetta on siksi hyvä tarkastella satunnaistettujen
tutkimusten, havainnoivien rekisteritutkimusten, tapausselostusten ja eläinkokeiden
muodostaman kokonaisnäytön valossa tutkimusnäytön konsistenssia ja laatua arvioiden.
Kontrolloitu SHARP-hoitotutkimus «Ezetimibe/Simvastatin and Ezetimibe - SHARP Study;...»6 antoi viitteitä siitä, että statiinihoito voisi suojata haimatulehdukselta. Tutkimuksessa
simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmää verrattiin lumelääkkeeseen satunnaistetussa
tutkimusasetelmassa monilääkittyjen potilaiden keskuudessa. Sappikiviin liitettyjä
haimatulehduksia ilmeni aktiiviryhmässä (N = 4 650) 11:llä ja lumeryhmässä (N = 4
620) 12 potilaalla. Akuutti haimatulehdus, joka ei liittynyt sappikiviin, ilmeni aktiiviryhmässä
11:lla (0,24 %) ja lumeryhmässä 22:llä (0,48 %) potilaalla. Vakaviksi luokiteltuja
akuutteja haimatulehdustapauksia oli hoitoryhmässä 3 ja lumeryhmässä 1 «Ezetimibe/Simvastatin and Ezetimibe - SHARP Study;...»6. Kroonisia haimatulehduksia todettiin tutkimuksen aikana 2 potilaalla aktiiviryhmässä
ja 6 lumeryhmässä.
HPS-tutkimuksessa haimatulehdus todettiin simvastatiiniryhmässä (40 mg/vrk) 33:lla
(0,3 %) ja lumeryhmässä 41:llä (0,4 %) osallistujalla.
SEARCH-tutkimuksen ryhmässä, jossa simvastatiiniannos oli 80 mg/vrk, haimatulehduksia
todettiin 19 (0,3 %) ja kontrolliryhmässä, jossa annos oli 20 mg/vrk, haimatulehduksia
oli 29 (0,5 %), joten viitettä annosvasteesta ei myöskään tullut esille.
HPS- ja SEARCH-tutkimuksissa satunnaistamista edelsi esivaihe (run-in-period), jolloin
kaikki tutkittavat saivat statiinia. On siis teoriassa mahdollista, että esivaiheen
aikana olisi näistä hoitotutkimuksista karsiutunut statiinien aiheuttamalle haimatulehdukselle
alttiita tutkittavia. SHARP-tutkimuksessa satunnaistamista edeltävän vaiheen aikana
tutkittavat saivat kuitenkin aktiivilääkkeen sijaan lumelääkitystä, jolloin vastaavaa
karsiutumisen riskiä ei synny.
Erityisesti haimatulehduksen ilmaantuvuutta tutkinut meta-analyysi «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying...»8 käsitti 16 statiinia lumelääkkeeseen verrannutta satunnaistettua tutkimusta, joista
vain osassa satunnaistamista oli edeltänyt aktiivilääkityksen (statiinin) käsittänyt
esivaihe. Meta-analyysi käsitti 113 800 tutkittavaa keskimäärin 4,3 vuoden seuranta-ajalta.
Haimatulehduksen sai 309 henkilöä (0,27 %), näistä statiiniryhmissä ilmeni 134 ja
lumeryhmissä 175 tapausta (riskisuhde 0,77; 95 % luottamusväli 0,62–0,97, p
= 0,03). 5 eri statiiniannosta verranneessa tutkimuksessa oli 39 614 osanottajaa 4,8
vuoden ajan. Haimatulehduksia ilmeni 156 (0,39 %), näistä suuremman statiiniannoksen
ryhmässä 70 ja pienemmän ryhmässä 86, vaarasuhde 0,82 (0,59–1,12, p = 0,21).
Yhteensä statiinihoito verrattuna lumeeseen tai tehokkaampi lääke verrattuna lievempään
lääkkeeseen vähensi haimatulehduksen riskiä 21 % (vaarasuhde 0,79; 0,65–0,95).
Tutkimukset arvioitiin laadukkaiksi, eikä niiden kesken ollut merkittävää heterogeenisyyttä.
7 suuren fibraattitutkimuksen meta-analyysissa (n = 40 162) «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying...»8 sen sijaan todettiin haimatulehduksen riskin lisääntyminen lumelääkkeeseen verrattuna
(riskisuhde 1,39; 1,00–1,95, p = 0,053). Haimatulehdustapauksia ilmeni fibraattihoitoryhmissä
84 tapausta, kun lumeryhmässä tapauksia oli 60 keskimäärin noin 5 vuoden seurannassa.
Havainnoivat rekisteritutkimukset
Britanniassa General Practitioner Research Database -tiedostosta analysoitiin 3 673
akuuttia haimatulehdusta vuosilta 1989–1998 «Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies ...»9. Kullekin tapaukselle otettiin 3 iän, sukupuolen ja hoitopaikan suhteen kaltaistettua
verrokkia, joilla ei ollut haimatulehdusdiagnoosia. Eri lääkkeiden käyttöön liittyvät
vaarasuhteet arvioitiin sen mukaan, oliko lääkemääräys tuore (1–90 vuorokautta
ennen haimatulehdusdiagnoosia), aiempi (91–360 vrk) vai molemmat. Statiineihin
liittyvät vaarasuhteet olivat seuraavat: tuore 1,0 (95 % luottamusväli 0,4–2,8),
aiempi 2,6 (1,0–7,6) ja molemmat 1,1 (0,7–1,9). Tuloksen ei katsottu
viittaavan siihen, että statiinilääkitys lisäisi haimatulehduksen riskiä.
Tanskassa analysoitiin sairaaloiden poistorekisteritiedoista 2 576 ensimmäistä haimatulehdusta
vuosilta 1997–2003 «Thisted H, Jacobsen J, Munk EM ym. Statins and the...»10. Tiedot statiinilääkityksestä saatiin lääkemääräystietokannasta. Haimatulehduksen
vaarasuhde oli hiljattain (0–90 vuorokautta ennen haimatulehdusta) käytettyyn
statiiniin liittyvänä 1,01 (95 % luottamusväli 0,43–2,37), aiemmin (yli 90
mutta ei 0–90 vuorokautta ennen) käytetyn 2,02 (1,37–2,97) ja kumman
tahansa 1,44 (1,115–1,80). Kirjoittajien mielestä tulos puhui statiinin ja
haimatulehduksen välistä voimakasta syy-yhteyttä vastaan ja saattoi jopa viitata lievään
suojaavaan vaikutukseen.
Vastaavasti toisen tanskalaisen tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan pitkäkestoinen statiinien
käyttö liittyy vähentyneeseen sappikivien muodostumiseen. Tutkimuksessa 5–19
reseptiä lunastaneen statiinien käyttäjän riski saada sairaalahoitoa sappikivitautiinsa
oli 24 % pienempi verrattuna potilaisiin, jotka eivät koskaan olleet käyttäneet statiinia
(OR 0,76; 95 % luottamusväli 0,69–0,84) «Erichsen R, Frøslev T, Lash TL ym. Long-term stati...»11. Sappikivitaudin pienemmällä riskillä voisi olla myös haimatulehdukselta suojaavia
vaikutuksia sen etiologian huomioiden.
Edellisten tutkimusten kanssa linjassa on Kaliforniassa toteutettu kohorttitutkimus
«Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associate...»12, jossa vuosilta 2006–2012 kerättiin lähes 4 miljoonan potilaan rekisteriaineisto.
Aineistossa oli mukana yli 700 000 simvastatiinin käyttäjää, ja akuutteja haimatulehduksia
identifioitiin lähes 7 000 tapausta. Monimuuttuja-analyysissä simvastatiinin käyttö
liittyi selkeästi alentuneeseen akuutin haimatulehduksen riskiin (RR 0,29; 95 % luottamusväli
0,27–0,31). Vastaava tulos vahvistettiin atorvastatiinin käyttäjien keskuudessa
tehdyllä analyysillä.
Sen sijaan suomalaisen terveydenhuollon rekisterejä hyödyntäneen, havainnoivan tapaus-verrokkitutkimuksen
«Kuoppala J, Pulkkinen J, Kastarinen H ym. Use of s...»13 perusteella statiinien käyttöön kuitenkin liittyisi hieman suurentunut akuutin haimatulehduksen
riski. Tutkimuksen tapaukset olivat akuutin haimatulehduksen diagnoosin vuoksi sairaalahoidossa
vuosina 2008–2010 olleita suomalaisia potilaita (n = 4 376), joille poimittiin
rekistereistä syntymävuoden ja sukupuolen mukaan kaltaistetut kontrollit (n = 24 786).
Monimuuttuja-analyysin tuloksena statiinien käyttöön liittynyt haimatulehduksen riski
oli 1,25 (95 % luottamusväli 1,13–1,39).
PERFECT-hankkeen «Nguyen L, Jurvanen H, Häkkinen U, Sund R, Syvänne ...»14 suomalaisia sydäninfarktipotilaita käsittävässä tutkimusaineistossa (N = 60 330)
uusia haimatulehduksia ilmaantui sekä statiinien käyttäjille, että statiinia käyttämättömille
potilaille 5 vuoden seurannassa niin vähän, että statiinien käytön vaikutusta haimatulehdusriskiin
ei tutkimuksessa voitu tarkemmin arvioida.
Vastaavasti taiwanilaisessa, havainnoivassa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Lai SW, Lin CL, Liao KF. Rosuvastatin and risk of ...»15 rosuvastatiinin käyttöön liittyi monimuuttuja-analyysissä jopa 3-kertainen akuutin
haimatulehduksen riski (OR 3,21; 95 % luottamusväli 1,70–6,06). Tutkimuksessa
kerättiin vuosilta 1988–2011 tiedot lähes 6 000 haimatulehduspotilaasta, joille
poimittiin iän ja sukupuolen suhteen kaltaistetut kontrollit (n = 22 912).
Yhdysvaltalaisessa rekisteriaineistossa «Enger C, Gately R, Ming EE ym. Pharmacoepidemiolog...»18 fibraattihoitoon sekä statiinin ja fenofibraatin yhdistelmään liittyi suurempi haimatulehduksen
riski kuin statiinin käyttöön yksin. Statiinimonoterapian aikana haimatulehduksia
esiintyi 45,76 tapausta 100 000 henkilövuotta kohden, mikä vastaa epidemiologisten
tietojen perusteella odotettua määrää. Vertailua statiinia käyttämättömiin ei tässä
aineistossa tehty.
Yhteenveto
Näytön asteeltaan luotettavimmaksi luokitelluissa lumelääkekontrolloiduissa, satunnaistetuissa
tutkimusasetelmissa ja niiden meta-analyysissä statiinihoitoon ei ole liittynyt lisääntynyttä
haimatulehduksen riskiä eikä viitettä annosvasteesta ole kontrolloiduissa olosuhteissa
todettu. Sen sijaan kontrolloitu tutkimusnäyttö viittaa statiinien haimatulehdukselta
suojaavaan vaikutukseen satunnaistettuihin tutkimuksiin osallistuneiden henkilöiden
keskuudessa. Satunnaistettujen, kontrolloitujen hoitotutkimusten valikoituneessa tutkimuspopulaatiossa
ja olosuhteissa voi haittavaikutusten ilmaantuvuus toisinaan olla aliarvio haittavaikutusten
ilmaantuvuudesta käytännössä. Tämä saattaisi olla tilanne esimerkiksi hyvin harvinaisten,
monitekijäisten tai pitkän altistuksen edellyttävien haittavaikutusten kohdalla. Esimerkiksi
alkoholialtistuksen jälkeen akuutti haimatulehdus kehittyy kuitenkin tyypillisesti
jo päivissä. Lisäksi spesifisti statiinihoitotutkimusten haimatulehdustapauksia selvitellyt
meta-analyysi sisälsi pitkän seuranta-ajan seurantatietoa yli 100 000 tutkittavasta.
On siksi epätodennäköistä, että statiinihoitotutkimusten ominaisuudet olisivat olennaisesti
rajoittaneet haimatulehduksen riskin havaitsemista, jos vahva kausaalinen yhteys todellisuudessa
olisi olemassa.
Valikoimattomia rekisteriaineistoja hyödyntävät, havainnoivat tutkimukset tavoittavat
laajoja arkielämän potilasaineistoja. Ne ovat kuitenkin raportoineet keskenään ristiriitaista
tietoa statiinien roolista haimatulehduksessa, ja havaittu yhteys on ollut suuri ristiriitaisiin
suuntiin. Havainnoivien tutkimusten meta-analyysissä todettiin niin ikään suuri heterogeenisyys
tutkimusten välillä, ja vain osa tutkimuksista arvioitiin laadukkaiksi. Kaikki tutkimukset
mukaan luettuina statiinihoidon vaikutus haimatulehduksen riskiin oli neutraali: riskisuhde
1,00, 95 %:n luottamusväli 0,63–1,59 «Poropat G, Archibugi L, Korpela T ym. Statin use i...»19. Heterogeenisyys voi ainakin osin selittyä sillä, että havainnoivien tutkimusten
luonteeseen kuuluu vaikeus kontrolloida kaikkia analyysiä sekoittavia tekijöitä. On
viitteitä siitä, että simvastatiinin käyttäjillä olisi vertailuväestöön verrattuna
useammin sappikiviä, alkoholiriippuvuutta ja hypertriglyseridemiaa «Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associate...»12. Nämä kaikki ovat tunnettuja akuutin haimatulehduksen etiologisia tekijöitä. Näin
ollen statiinille altistuneet potilaat olisivat jo lähtökohtaisesti, statiinista riippumatta,
suuremmassa haimatulehduksen riskissä vertailuväestöönsä verrattuna. On selvää, että
tällaisten vertailuryhmien välisten eroavaisuuksien aiheuttaman sekoittuneisuuden
kontrollointi havainnoivassa rekisteritutkimuksessa on hankalaa. Siksi havainnoivien
tutkimusten tulosten tulisi tulkita kuvaavan ensisijaisesti statiinien ja haimatulehduksen
välistä yhteyttä (assosiaatio) varsinaisen kausaliteetin sijaan «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengt...»20.
Yleisesti ottaen tapausselostusten näytön astetta ei pidetä luotettavana kliinisen
päätöksenteon kannalta «Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R ym. What is "quality o...»21. Positiivinen uudelleen altistus tulkitaan tapausselostuksen tasolla kuitenkin useimmiten
merkiksi kausaliteetista, mutta tämäkään ei ole täysin aukotonta. Idiopaattisella
tai usein tutkimatta jäävän mikrolitiaasin aiheuttamalla haimatulehduksella on uusiutumistaipumus,
joten yhdellä tapauksella todettu haimatulehduksen uusiutuminenkin voi olla statiinista
riippumaton tapahtuma «Badalov N, Baradarian R, Iswara K ym. Drug-induced...»16, jolloin kausaliteettia puoltava spesifisyys statiinien käytön ja haimatulehduksen
välisessä yhteydessä kyseenalaistuu. Statiinien aiheuttamalle haimatulehdukselle ei
ainakaan toistaiseksi ole myöskään tiedossa kausaliteettia puoltavaa biologista mallia.
Konservatiivisena yhteenvetona todetaan, että saatavilla olevan tutkimusnäytön perusteella
statiinien aiheuttaman akuutin haimatulehduksen riski vaikuttaa väestötasolla sen
laajan käyttäjäkunnan huomioidenkin äärimmäisen pieneltä. Yksittäistapauksissa idiosynkraattista
lääkereaktiota (statiiniin tai muuhun epäiltyyn lääkkeeseen) ei kuitenkaan voida sulkea
pois, ja selittämättömän haimatulehduksen sairastaneen potilaan statiinilääkityksen
jatkaminen tai keskeyttäminen perustuu muiden etiologisten tekijöiden kartoitukseen
ja kliiniseen harkintaan. Sen sijaan (feno)fibraattihoito saattaa lisätä haimatulehduksen
vaaraa, joskin meta-analyysissa «Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying...»8 tämä vaikutus oli tilastollisesti rajapintainen.
Kirjallisuutta
Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993;34:1255-60
«PMID: 8406164»PubMed
Almeida JL, Sampietre SN, Mendonça Coelho AM ym. Statin pretreatment in experimental
acute pancreatitis. JOP 2008;9:431-9 «PMID: 18648134»PubMed
Wei L, Yamamoto M, Harada M ym. Treatment with pravastatin attenuates progression
of chronic pancreatitis in rat. Lab Invest 2011;91:872-84 «PMID: 21383674»PubMed
Baigent C, Keech A, Kearney PM ym. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials
of statins. Lancet 2005;366:1267-78 «PMID: 16214597»PubMed
Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis:
a meta-analysis. JAMA 2012;308:804-11 «PMID: 22910758»PubMed
Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies between population-based data and
adverse reaction reports in assessing drugs as causes of acute pancreatitis. Aliment
Pharmacol Ther 2003;17:887-93 «PMID: 12656691»PubMed
Thisted H, Jacobsen J, Munk EM ym. Statins and the risk of acute pancreatitis: a population-based
case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:185-90 «PMID: 16393296»PubMed
Erichsen R, Frøslev T, Lash TL ym. Long-term statin use and the risk of gallstone
disease: A population-based case-control study. Am J Epidemiol 2011;173:162-70 «PMID: 21084557»PubMed
Wu BU, Pandol SJ, Liu IL. Simvastatin is associated with reduced risk of acute pancreatitis:
findings from a regional integrated healthcare system. Gut 2015;64:133-8 «PMID: 24742713»PubMed
Kuoppala J, Pulkkinen J, Kastarinen H ym. Use of statins and the risk of acute pancreatitis:
a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:1085-92
«PMID: 26300102»PubMed
Nguyen L, Jurvanen H, Häkkinen U, Sund R, Syvänne M, Tierala I. Lääkkeet sydäninfarktin
hoidossa. Statiinihoidon hyödyt ja haitat. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL).
Raportti 6/2016, 62 sivua. Helsinki 2016. ISBN 978-952-302-663-6 (painettu); ISBN
978-952-302-664-3 (verkkojulkaisu). «http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-302-664-3»3
Lai SW, Lin CL, Liao KF. Rosuvastatin and risk of acute pancreatitis in a population-based
case-control study. Int J Cardiol 2015;187:417-20 «PMID: 25841139»PubMed
Badalov N, Baradarian R, Iswara K ym. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based
review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:648-61; quiz 644 «PMID: 17395548»PubMed
Singh S, Nautiyal A, Dolan JG. Recurrent acute pancreatitis possibly induced by atorvastatin
and rosuvastatin. Is statin induced pancreatitis a class effect? JOP 2004;5:502-4
«PMID: 15536291»PubMed
Enger C, Gately R, Ming EE ym. Pharmacoepidemiology safety study of fibrate and statin
concomitant therapy. Am J Cardiol 2010;106:1594-601 «PMID: 21094360»PubMed
Poropat G, Archibugi L, Korpela T ym. Statin use is not associated with an increased
risk of acute pancreatitis-A meta-analysis of observational studies. United European
Gastroenterol J 2018;6:1206-1214 «PMID: 30288283»PubMed
Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengthening the Reporting of Observational
Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. Epidemiology 2007;18:805-35
«PMID: 18049195»PubMed
Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R ym. What is "quality of evidence" and why is it important
to clinicians? BMJ 2008;336:995-8 «PMID: 18456631»PubMed