Takaisin

Paikallisesti käytettävät lääkkeet ja glaukoomamuutosten ilmaantuvuus okulaarista hypertensiota (OHT) sairastavilla potilailla

Näytönastekatsaukset
Eva Forsman ja Anja Tuulonen
21.8.2014

Näytön aste: B

Silmänpaineen alentaminen ilmeisesti ehkäisee glaukoomamuutosten syntymistä okulaarista hypertensiota (OHT) sairastavilla potilailla.

The study «Takwoingi Y, Botello AP, Burr JM ym. External vali...»1 independently evaluated and compared the performance of the Ocular Hypertension Treatment Study-European Glaucoma Prevention Study (OHTS-EGPS) prediction equation for estimating the 5-year risk of open-angle glaucoma (OAG) in four cohorts of adults with ocular hypertension. Data from two randomised controlled trials and two observational studies were analysed individually to assess transferability of the prediction equation between different geographical locations and settings. To make best use of the data and to avoid bias, missing predictor values were imputed using multivariate imputation by chained equations. Using the OHTS-EGPS risk prediction equation, predicted risk was calculated for each patient in each cohort.

Analyses were based on 393, 298, 188 and 159 patients for the Rotterdam, Moorfields, Dunfermline, and Nottingham cohorts, respectively. The discriminative ability was good, with c-indices between 0.69 and 0.83. In calibration analyses, the risk of OAG was generally overestimated, although for the Rotterdam cohort the calibration slope was close to 1 (1.09, 95% CI 0.72 to 1.46), the ideal value when there is perfect agreement between predicted and observed risks. The OHTS-EGPS risk prediction equation has predictive utility, but further validation in a population-based setting is needed.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

A meta-analyses «Maier PC, Funk J, Schwarzer G ym. Treatment of ocu...»2 was performed to assess the effectiveness of pressure lowering treatment to delay the development of glaucoma in ocular hypertension, as well as progression of manifest open angle glaucoma. Medline, Embase, and the Cochrane Library were used as data sources. Eligible studies were randomised controlled trials with a concurrent untreated control group and information on time to glaucomatous changes to visual field and optic disc. Trial reports were reviewed independently by two investigators in an unblinded standardised manner.

Meta-analysis of trials in ocular hypertension showed a significant preventive effect of reducing intraocular pressure on progression to glaucoma (hazard ratio 0.56, 95% confidence interval 0.39 to 0.81, P = 0.01; number needed to treat 12). Pooled data of studies in manifest glaucoma showed a significant delay of visual field deterioration (0.65, 0.49 to 0.87, P = 0.003; NNT = 7), with subgroup analysis showing a larger effect in patients with raised pressure and a reduced effect in normal tension glaucoma (subgroup comparison: not significant).

Lowering intraocular pressure in patients with ocular hypertension or manifest glaucoma is beneficial in reducing the risk of visual field loss in the long term.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Randomized, double-masked, controlled clinical trial (The European Glaucoma Prevention Study, EGPS) «Miglior S, Zeyen T, Pfeiffer N ym. Results of the ...»3 was undertaken to evaluate the efficacy of reduction of intraocular pressure (IOP) by dorzolamide in preventing or delaying primary open-angle glaucoma (POAG) in patients affected by ocular hypertension (OHT).

Altogether 1081 patients (≥ 30 years) were enrolled by 18 European centers. The inclusion criteria were IOP 22-29 mmHg; 2 normal and reliable visual fields (on the basis of mean deviation and corrected pattern standard deviation or corrected loss variance of standard 30/II Humphrey or Octopus perimetry); normal optic disc as determined by the Optic Disc Reading Center. Patients were randomized to treatment with dorzolamide or placebo (the vehicle of dorzolamide). Efficacy end points were visual field, optic disc changes, or both. A visual field change during follow-up had to be confirmed by 2 further positive tests. Optic disc change was defined on the basis of the agreement of 2 of 3 independent observers evaluating optic disc stereo slides. The safety end point was an IOP of more than 35 mmHg on 2 consecutive examinations.

During the course of the study, the mean percent reduction in IOP in the dorzolamide group was 15% after 6 months and 22% after 5 years. Mean IOP declined by 9% after 6 months and by 19% after 5 years in the placebo group. At 60 months, the cumulative probability of converting to an efficacy end point was 13.4% in the dorzolamide group and 14.1% in the placebo group (hazard ratio, 0.86; 95% confidence interval [CI], 0.58-1.26; P = 0.45). The cumulative probability of developing an efficacy or a safety end point was 13.7% in the dorzolamide group and 16.4% in the placebo group (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.51-1.06; P = 0.1).

Although dorzolamide reduced IOP throughout the 5 years of the trial, the EGPS failed to detect a statistically significant difference between medical therapy and placebo in reducing the incidence of POAG among a large population of OHT patients at moderate risk for developing POAG. Placebo also significantly and consistently lowered IOP.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

OHTS-tutkimuksessa (Ocular Hypertension Treatment Study) «Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ ym. The Ocular ...»4, «Gordon MO, Kass MA. The Ocular Hypertension Treatm...»5 oli yhteensä 1 636 potilasta, joista toinen puoli sai lääkehoitoa. Verrokkeja seurattiin ilman hoitoa. Silmänpaineen lähtötaso tutkimuksessa oli 24–32 mmHg, ja tavoitteena oli laskea silmänpainetta vähintään 20 % ja alle 24 mmHg:n. Alle 18 mmHg:n painetasoa ei edellytetty. Tutkimuksessa käytettiin silmänpaineen alentamiseen kaikkia markkinoilla olevia paikallisia lääkkeitä. Tavoitepaineen saavuttamiseksi 40 %:lle potilaista jouduttiin käyttämään vähintään kahta lääkeainetta.

OHTS-tutkimuksessa «Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ ym. The Ocular ...»4 ilmaantui 4 %:lle hoidetuista potilaista ja 10 %:lle verrokeista viiden vuoden seurannan aikana glaukoomamuutoksia näkökenttiin ja papilloihin. Pelkästään näkökenttiin ilmaantui vaurioita 2 %:lle hoidetuista ja 5 %:lle hoitamattomista potilaista. Glaukoomamuutosten todennäköisyys lisääntyi potilaan iän, cup/disc-suhteen, silmänpaineen ja näkökentän PSD-indeksin suurentuessa sekä sarveiskalvon paksuuden ohentuessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Aiemmista tutkimuksista

Tätä aiemmissa tutkimuksissa «Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD ym. The Ocular Hyp...»6, «Schulzer M, Drance SM, Douglas GR. A comparison of...»7, «Epstein DL, Krug JH Jr, Hertzmark E ym. A long-ter...»8, «Kass MA, Gordon MO, Hoff MR ym. Topical timolol ad...»9, «Aguinaga Ontoso I, Guillen Grima F, Aguinaga Ontos...»10 paikallisesti käytetyn timololin yksinään ei voitu varmuudella osoittaa ehkäisevän glaukoomavaurioiden syntymistä potilailla, joilla oli kohonnut silmänpaine (22–30 mmHg) ilman papilla- ja näkökenttämuutosta. Kaikissa aiemmissa tutkimuksissa johtopäätösten tekemistä vaikeuttavat epätarkasti määritelty diagnoosi, pienet potilasaineistot ja pitkästä seurannasta johtuvat suuret keskeyttämisprosentit «Aguinaga Ontoso I, Guillen Grima F, Aguinaga Ontos...»10.

Rossettin ja työtovereiden vuosilta 1975–91 tekemässä 103 tutkimuksen meta-analyysissä «Rossetti L, Marchetti I, Orzalesi N ym. Randomized...»11 (4 882 potilasta) todettiin, että vain kolmessa tutkimuksessa oli arvioitu myös näkökenttiä. Seuranta-aika näissä kolmessa tutkimuksessakin oli vain kaksi vuotta, ja kaikissa silmänpaineen alentamiseen käytettiin timololia. Kun näiden tutkimusten tulokset yhdistettiin, ei hoidon suojaavaa vaikutusta pystytty tilastollisesti vahvistamaan, vaikka tulokset viittasivat 25 %:n tehoon näkökenttäprogression ehkäisyssä. Rossettin meta-analyysin «Kass MA, Gordon MO, Hoff MR ym. Topical timolol ad...»9 mukaan lääketeollisuuden tutkimustuen ja myönteisten johtopäätösten välillä oli todettavissa yhteys.

Yhdessä edellä mainituista tutkimuksista 143:sta tutkimukseen valitusta satunnaistettiin hoitoryhmään 70 potilasta, joita hoidettiin 0,25-prosenttisella tai 0,5-prosenttisella timololilla. Kontrolliryhmässä oli ilman hoitoa 73 potilasta. Alkututkimuksessa suljettiin pois kuusi henkilöä. Sen jälkeen seurattiin hoitoryhmän 67:ää ja kontrolliryhmän 70:ää potilasta kuuden vuoden ajan. Tänä aikana kehittyi näkökenttäpuutos, papillamuutos tai papillaverenvuoto 20:lle hoito- ja 22:lle kontrolliryhmän potilaalle (NNT 67).

Toisessa tutkimuksessa «Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD ym. The Ocular Hyp...»6 107 osallistujasta satunnaistettiin timololiryhmään 53 ja kontrolliryhmään 54 potilasta. Keskimäärin 56 kuukauden (4,7 vuotta) seurannan aikana todettiin timololiryhmässä yhdeksällä potilaalla joko näkökenttäpuutos, papillamuutos stereovalokuvissa tai silmänpaineen nousu yli 32 mmHg. Kontrolliryhmässä samoja muutoksia kehittyi 17 potilaalle keskimäärin 51 kuukauden seurannassa (NNT 7).

Kolmannessa kaksoissokkotutkimuksessa «Schulzer M, Drance SM, Douglas GR. A comparison of...»7 62 iältään ≥ 40-vuotiasta potilasta satunnaistettiin timololi- ja kontrolliryhmiin siten, että potilaan toinen silmä hoidettiin 0,25-prosenttisella tai 0,5-prosenttisella timololilla ja toinen lumelääkkeellä. Toistettavissa oleva näkökenttäpuutos kehittyi vähintään viiden vuoden seurannan aikana 4 timololilla hoidettuun ja 10 lumelääkkeellä hoidettuun silmään. Papillan progressiivinen kovertuma todettiin 4 timololilla ja 8 lumelääkkeellä hoidetussa silmässä (NNT 16).

Myöskään vuonna 2000 julkaistussa ruotsalaisessa 10 vuoden seurantatutkimuksessa «Heijl A, Bengtsson B. Long-term effects of timolol...»12 ei todettu eroa timololilla hoidettujen ja hoidotta seurattujen välillä intent-to-treat-analyysissä. Ruotsalaisessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa kehittyi 10 seurantavuoden aikana 46 hoitoryhmän potilaasta 7:lle ja vastaavasti 44 lumeryhmän potilaasta 15:lle näkökenttäpuutos (NNT 5). Tässäkin raportissa keskeyttäneiden suuri määrä vaikeuttaa sitovien johtopäätösten tekemistä.

Ontoso ja työtoverit julkaisivat vuonna 1997 myös meta-analyysin «Epstein DL, Krug JH Jr, Hertzmark E ym. A long-ter...»8 viidestä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, joissa käytettiin timololia kohonneen silmänpaineen hoidossa. Tutkimukset oli kerätty vuosilta 1967–95. Mukaan valitut ja poisjätetyt artikkelit on epätarkasti kuvattu verrattuna Rossettiin ja työtovereiden tutkimukseen «Kass MA, Gordon MO, Hoff MR ym. Topical timolol ad...»9. Ontoson ja Rossettiin työssä oli kaksi samaa, edellä referoitua tutkimusta, joissa oli näkökenttäseurantaa «Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD ym. The Ocular Hyp...»6, «Schulzer M, Drance SM, Douglas GR. A comparison of...»7, ja sen lisäksi kolmas yhteinen artikkeli, jota Rossetti ei kelpuuttanut seuranta-analyysiin mukaan. Tämä lisäksi Ontoson työssä oli yksi ARVO-abstrakti ja toinen työ vuodelta 1981, jota ei referoitu Rossettin meta-analyysissä. Ontoson analyysissä katsottiin timololihoidon ehkäisevän glaukoomaa potilailla, joilla oli lievästi kohonnut silmänpaine «Epstein DL, Krug JH Jr, Hertzmark E ym. A long-ter...»8, mutta artikkelissa ei kerrottu, miten glaukoomavaurioiden syntyminen oli määritelty. Artikkelissa kuitenkin todettiin, että jos riski kehittää glaukooma okulaarisessa hypertensiossa viiden vuoden aikana on 20 % ja hoidon avulla halutaan vähentää riskiä 7 prosenttiyksikköä, otoskoon tulisi olla vähintään 511 potilasta (95 % luottamusväli ja tilastollisen testin voimakkuus 80 %). Tätä kriteeriä yksikään tähän asti julkaistuista tutkimuksista ei täytä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
Taulukko 1. Ocular hypertension treatment study: NNT
Ryhmä End-point criteria Controls Treated ARR (%) NNT Confidence interval Suhteellinen riski ( %)
Ends points % Ends points % Min Max
Non-african N=614 N=614
VF + disc 63 10 22 4 7 15 11 26 65
N=819 N=817
Kaikki VF+disc 89 11 36 4 6 15 11 26 59
VF 38 5 18 2 2.4 41 24 147
Disc 60 7 21 3 5 21 15 37
N=205 N=203
African VF + disc 26 13 14 7 6 17 9 1993 46

Kirjallisuutta

  1. Takwoingi Y, Botello AP, Burr JM ym. External validation of the OHTS-EGPS model for predicting the 5-year risk of open-angle glaucoma in ocular hypertensives. Br J Ophthalmol 2014;98:309-14 «PMID: 24357494»PubMed
  2. Maier PC, Funk J, Schwarzer G ym. Treatment of ocular hypertension and open angle glaucoma: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005;331:134 «PMID: 15994659»PubMed
  3. Miglior S, Zeyen T, Pfeiffer N ym. Results of the European Glaucoma Prevention Study. Ophthalmology 2005;112:366-75 «PMID: 15745761»PubMed
  4. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ ym. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120:701-13; discussion 829-30 «PMID: 12049574»PubMed
  5. Gordon MO, Kass MA. The Ocular Hypertension Treatment Study: design and baseline description of the participants. Arch Ophthalmol 1999;117:573-83 «PMID: 10326953»PubMed
  6. Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD ym. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120:714-20; discussion 829-30 «PMID: 12049575»PubMed
  7. Schulzer M, Drance SM, Douglas GR. A comparison of treated and untreated glaucoma suspects. Ophthalmology 1991;98:301-7 «PMID: 2023749»PubMed
  8. Epstein DL, Krug JH Jr, Hertzmark E ym. A long-term clinical trial of timolol therapy versus no treatment in the management of glaucoma suspects. Ophthalmology 1989;96:1460-7 «PMID: 2685707»PubMed
  9. Kass MA, Gordon MO, Hoff MR ym. Topical timolol administration reduces the incidence of glaucomatous damage in ocular hypertensive individuals. A randomized, double-masked, long-term clinical trial. Arch Ophthalmol 1989;107:1590-8 «PMID: 2818278»PubMed
  10. Aguinaga Ontoso I, Guillen Grima F, Aguinaga Ontoso E ym. Does medical treatment of mild intraocular hypertension prevent glaucoma? Eur J Epidemiol 1997;13:19-23 «PMID: 9062774»PubMed
  11. Rossetti L, Marchetti I, Orzalesi N ym. Randomized clinical trials on medical treatment of glaucoma. Are they appropriate to guide clinical practice? Arch Ophthalmol 1993;111:96-103 «PMID: 8424732»PubMed
  12. Heijl A, Bengtsson B. Long-term effects of timolol therapy in ocular hypertension: a double-masked, randomised trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000;238:877-83 «PMID: 11148810»PubMed