Takaisin

Memantiinin vaikutus kognitioon keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen ja Jaana Suhonen
8.9.2016

Näytön aste: A

Memantiini kohentaa kognitiota keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin donepetsiilin, rivastigmiinin ja galantamiinin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa ja memantiinin osalta keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, julkaisuluetteloista ja asiantuntijoilta sekä valmistajan hakemuksista NICElle. Abstraktit ja kongressiesitelmät otettiin mukaan, jos ne sisälsivät riittävästi tietoa menetelmien arviointiin. Haku kattoi julkaisut heinäkuuhun 2004 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin yllämainittuja lääkkeitä lumeeseen tai toisiinsa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut NHS Centre for Reviews and Dissemination.

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin. Toissijaisena päätetapahtumana olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Memantiinin osalta analyysin yhteenveto perustuu 2 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla yhdysvaltalaisilla potilailla.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 656 keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä n = 329, lumeryhmä n = 327), joiden keski-ikä oli 76,1 ± 8,07 tai 75,5 ± 8,45 ja 75,5 ± 8,73. Seuranta-aika vaihteli 24–28 viikkoon. Lisäksi toisen tutkimuksen potilaat olivat saaneet donepetsiiliä (5–10 mg/vrk) 6 kuukauden ajan ennen memantiinihoitoa, ja donepetsiili jatkui tutkimusintervention ajan. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB, MMSE), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL), käytösoireita (NPI) ja kustannusvaikuttavuuden osalta terveyteen liittyvä elämänlaatu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa. Haku kattoi julkaisut 8.2.2006 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset, myös meneillään olevat tutkimukset, joissa verrattiin memantiinia ja lumelääkettä.

Cochrane-meta-analyysin yhteenveto memantiinin tehosta keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen. Mukana ovat myös NICE-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 memantiinitutkimukset «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3, «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4. Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin sekä memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Analyysissä arvioitiin yhteensä 1 006 keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä), joiden MMSE oli 3−14. Tutkimusten seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL) ja käytösoireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Kognitio

NICEn meta-analyysissä «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 Reisbergin «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3 ja Tariotin «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4 tutkimuksissa memantiinilla todettiin merkitsevä paraneminen kognitiossa SIB-mittarilla arvioituna. Reisbergin tutkimuksessa SIB-keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna oli memantiinilla 4,0 ± 11,34 ja lumeryhmässä -10 ± 3,50, p < 0,001. Tariotin tutkimuksessa SIB-muutos memantiinin eduksi oli vielä selvempi, mutta näillä potilailla oli myös donepetsiililääkitys.

MMSE arvioitiin molemmissa tutkimuksissa, mutta loppuvaiheen pisteet olivat ilmoitettu vain Reisbergin tutkimuksessa. MMSE-pisteissä tapahtui laskua sekä memantiini- että lumeryhmässä. Erot eivät olleet merkitseviä (keskiarvojen (mean ± SD), muutos verrattuna alkutilanteeseen: memantiini 0,5 ± 2,40, lume 1,2 ± 3,02, p = ns).

NICE-meta-analyysin tulokset osoittivat, että memantiinilla on merkitsevä, positiivinen vaikutus kognitioon keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa, kun tuloksia arvioitiin kognitiivista suoriutumista mittaavalla SIB-mittarilla. MMSE-mittarin pisteet oli ilmoitettu loppuvaiheessa vain toisessa tutkimuksessa, joten loppupäätelmiä ei tältä osin voida luotettavasti tehdä.

Cochrane-meta-analyysin mukaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero memantiinin eduksi kognitiossa 24 viikon seurannassa keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla mitattuna SIB-mittarilla, SIB-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä (2,97 SIB-pistettä; 95 % luottamusväli 1,68−4,26, p = 0,00001). Sen sijaan meta-analyysin yhdessä osatutkimuksessa (MD-01) ei havaittu merkitsevää eroa kognitiossa ryhmien välillä.

«McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentit tutkimuksista: «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2, «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3, «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4:

Memantiinitutkimuksien «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3 ja «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4 seuranta-ajat olivat lyhyitä ja potilasmäärät olivat myös pieniä, sen sijaan Cochrane-meta-analyysin potilasmäärät olivat jo kohtalaisen suuria (1 006), mutta seuranta-aika jäi edelleen lyhyeksi (noin 6 kuukautta). Puhtaan memantiinivaikutuksen arviointia hankaloittaa NICE- «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 ja Cochrane-analyysien «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2yhdessä tutkimuksessa mukana ollut donepetsiililääkitys. Kustannusvaikuttavuustuloksia ei voida suoraan verrata suomalaiseen väestöön. Sovellettaessa tuloksia valikoimattomaan väestöön on syytä ottaa huomioon, että lääketutkimuksista on suljettu pois potilaita eri syiden takia: muun muassa potilaita, joilla on ollut vaikeita yleissairauksia ja yleisesti huono terveydentila. Asiantuntijoiden ja kansainvälisten viranomaistahojen mukaan merkittävänä lääkehoidolla saavutettavana kognitiivisena muutoksena pidetään vähintään 4 pisteen kohenemista ADAS-cog-tuloksessa. Tutkimuksessa käytetty SIB-mittari on ADAS-cog-mittaria vastaava sovellus pidemmälle edenneeseen tautiin. Tutkimuksissa ei tehty ns. responderianalyysia etukäteen kliinisesti merkittäväksi määritellyn kognition muutoksen suhteen. Vaikutus neuropsykologiseen testisuoriutumiseen osoittaa lääkkeen biologista tehoa, joka ei välttämättä muunnu kliinisesti havaittavaksi toiminnalliseksi vasteeksi. Tämän takia pelkän kognition arvioinnin perusteella ei tule tehdä johtopäätöksiä hoitovasteesta.

Matsunagan ja työtovereiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monothera...»5 arvioitiin memantiinin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkimuksia etsittiin sähköisistä tietokannoista ilman kielirajoituksia, ja haku kattoi julkaisut lokakuun 2014 loppuun asti. Vain ne artikkelit, jotka käsittelivät memantiinimonoterapiaa (ei siis sallittu memantiinin ja asetyylikoliiniesteraasiestäjien yhteiskäyttöä), hyväksyttiin analyysiin.

Katsaus perustuu 9 satunnaistettuun, kaksoissokkoon ja lumekontrolloituun tutkimukseen, joista kaksi «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»6, «van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B ym. A 24-week ran...»7oli mukana edellä mainitussa Cochrane meta-analyysissä. Tutkimukseen osallistui yhteensä 2 433 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (vaihteluväli 26–470 potilasta tutkimusta kohden). Tutkittavien keski-ikä oli 76 vuotta, ja MMSE vaihteli välillä 3–23 pistettä. Seuranta-aika oli 6 tutkimuksessa 24 viikkoa, yhdessä 28 viikkoa ja kahdessa 52 viikkoa. 3 tutkimusta suoritettiin Yhdysvalloissa, 2 Japanissa ja 1 Itävallassa, Britanniassa tai Kiinassa. Lisäksi 1 tutkimus oli monikeskustutkimus (Itävalta, Belgia, Tanska, Suomi, Ranska, Kreikka, Liettua, Hollanti, Puola, Espanja, Ruotsi ja Britannia).

Ensisijaisia päätetapahtumia (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-Cog, MMSE, SMMSE) ja käytösoireet (NPI, Behave-AD). Toissijaisia päätetapahtumia olivat omatoimisuus (ADCS-ADLsev, ADCS-ADL19, ADCS-ADL23, BADLS), yleisvaikutelma (CIBIC-Plus), dementian vaikeusaste (FAST) ja lääkityksen keskeyttäminen mistä tahansa syystä, haittavaikutuksen vuoksi tai tehottomuudesta johtuen.

Kognition mittareina toimi SIB 6 tutkimuksessa, ADAS-Cog 2 ja SMMSE 1 tutkimuksessa. Hoito memantiinilla (20 mg tai 10 mg) hidasti kognition heikkenemistä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla seuranta-aikana tilastollisesti merkittävästi enemmän kuin lumelääkehoito. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna memantiini- ja lumelääkeryhmien välillä oli -0,27 (95 % luottamusväli -0,22 – -0,01; p = 0,03).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Matsunagan ja työtovereiden artikkelissa Alzheimerin tautia sairastavien määrä oli suuri (N = 2 433). Tutkittavien joukossa oli tosin myös lievää Alzheimerin tautia sairastavia potilailta (4/9 tutkimuksessa). Meta-analyysi vahvistaa kuitenkin näyttöä memantiinin tehosta kognition heikentymisen hidastamisessa Alzheimer potilailla.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer's disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  3. Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41 «PMID: 12672860»PubMed
  4. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:317-24 «PMID: 14734594»PubMed
  5. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0123289 «PMID: 25860130»PubMed
  6. Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41 «PMID: 12672860»PubMed
  7. van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B ym. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007;21:136-43 «PMID: 17545739»PubMed