Takaisin

Memantiinin haittatapahtumat Alzheimerin taudin, vaskulaaridementian ja sekamuotoisen dementian hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen ja Jaana Suhonen
8.9.2016

Näytön aste: A

Memantiini on hyvin siedetty Alzheimerin tautia, vaskulaarista dementiaa ja sekamuotoista dementiaa sairastavilla.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin donepetsiilin, rivastigmiinin ja galantamiinin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa ja memantiinin osalta keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, julkaisuluetteloista ja asiantuntijoilta sekä valmistajan hakemuksista NICElle. Abstraktit ja kongressiesitelmät otettiin mukaan, jos ne sisälsivät riittävästi tietoa menetelmien arviointiin. Haku kattoi julkaisut heinäkuuhun 2004 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin yllämainittuja lääkkeitä lumeeseen tai toisiinsa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut NHS Centre for Reviews and Dissemination.

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin. Toissijaisena päätetapahtumana olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Memantiinin osalta analyysin yhteenveto perustuu kahteen satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla yhdysvaltalaisilla potilailla.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 656 keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä n = 329, lumeryhmä n = 327), joiden keski-ikä oli 76,1 ± 8,07, 75,5 ± 8,45 ja 75,5 ± 8,73 vuotta. Seuranta-aika vaihteli 24–28 viikkoon. Lisäksi toisen tutkimuksen potilaat olivat saaneet donepetsiiliä (5–10 mg/vrk) 6 kuukauden ajan ennen memantiinihoitoa, ja donepetsiili jatkui tutkimusintervention ajan. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB, MMSE), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL), käytösoireita (NPI) ja kustannusvaikuttavuuden osalta terveyteen liittyvä elämänlaatu. Tutkimuksissa raportoitiin myös haittatapahtumat.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa. Haku kattoi julkaisut 8.2.2006 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset, myös meneillään olevat tutkimukset, joissa verrattiin memantiinia ja lumelääkettä.

Cochrane-meta-analyysin yhteenveto memantiinin tehosta lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa perustuu 12 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen. Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin sekä memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Analyysissä arvioitiin yhteensä 3 731 lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sekä vaskulaaridementiaa ja sekamuotoista dementiaa sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk ryhmä). Tutkimusten seuranta-aika oli 12−28 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL) ja käytösoireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Haittatapahtumat

Haittatapahtumia esiintyi NICEn meta-analyysissä «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 78–84 % memantiiniryhmässä ja 72–87 % lumeryhmässä. Tavallisimmat haittavaikutukset (sekavuus, virtsatieinfektio, virtsainkontinenssi, unettomuus, ripuli, päänsärky, heitehuimaus) olivat samanlaisia memantiini- ja lumeryhmissä. Haittavaikutusten ja keskeytysten määrässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa memantiini- ja lumeryhmän välillä. Memantiiniryhmässä haittavaikutusten vuoksi keskeytyksiä oli 7,4–10 % ja lumeryhmässä 12,4–17 %. Agitaatioita esiintyi merkitsevästi vähemmän memantiiniryhmässä.

Cochrane-meta-analyysin «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 mukaan memantiini oli hyvin siedetty. Memantiini- ja lumeryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa haittatapahtumien osalta. Agitaatiota esiintyi vähemmän memantiiniryhmässä.

NICE-meta-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 tulokset osoittivat, että memantiini on hyvin siedetty ja hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat vähäisiä keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa puolen vuoden seurannassa. Cochrane-meta-analyysin «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 tulokset vahvistavat NICE-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1tulokset myös lievää Alzheimerin tautia sairastavilla.

Kommentit tutkimuksista «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 ja «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2: Memantiinitutkimuksien seuranta-ajat olivat lyhyitä (6 kuukautta). Potilasmäärät olivat kuitenkin kohtalaisen suuria. Puhtaan memantiinivaikutuksen arviointia hankaloittaa yhdessä tutkimuksessa mukana ollut donepetsiililääkitys.

Matsunagan ja työtovereiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monothera...»3arvioitiin memantiinin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkimuksia etsittiin sähköisistä tietokannoista ilman kielirajoituksia, ja haku kattoi julkaisut lokakuun 2014 loppuun asti. Vain ne artikkelit, jotka käsittelivät memantiinimonoterapiaa (ei siis sallittu memantiinin ja asetyylikoliiniesteraasiestäjien yhteiskäyttöä), hyväksyttiin analyysiin.

Katsaus perustuu 9 satunnaistettuun, kaksoissokkoon ja lumekontrolloituun tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 2 433 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-ikä oli 76 vuotta, ja MMSE vaihteli välillä 3–23 pistettä. Seuranta-aika oli 6 tutkimuksessa 24 viikkoa, yhdessä 28 viikkoa ja kahdessa 52 viikkoa. 3 tutkimusta suoritettiin Yhdysvalloissa, 2 Japanissa ja 1 Itävallassa, Britanniassa tai Kiinassa. Lisäksi 1 tutkimus oli monikeskustutkimus (Itävalta, Belgia, Tanska, Suomi, Ranska, Kreikka, Liettua, Hollanti, Puola, Espanja, Ruotsi ja Britannia).

Ensisijaisia päätetapahtumia (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-Cog, MMSE, SMMSE) ja käytösoireet (NPI, Behave-AD). Toissijaisia päätetapahtumia olivat omatoimisuus (ADCS-ADLsev, ADCS-ADL19, ADCS-ADL23, BADLS), yleisvaikutelma (CIBIC-Plus), dementian vaikeusaste (FAST) ja lääkityksen keskeyttäminen mistä tahansa syystä, haittavaikutuksen vuoksi tai tehottomuudesta johtuen.

Memantiini- ja lumelääkeryhmien välillä ei ollut eroa lääkityksen keskeyttäneiden määrässä mistä tahansa syystä (247/1 358 ja 218/1 075 keskeyttänyttä) tai haittavaikutusten vuoksi (117/1 327 ja 91/1 044 keskeyttänyttä). Lumelääkeryhmässä tehottomuuden vuoksi keskeyttäneiden määrä (27/599) oli kuitenkin suurempi kuin memantiiniryhmässä (10/773) (p = 0,006).

Memantiiniryhmässä esiintyi vähemmän kiihtyneisyyttä kuin lumelääkityillä (RR 0,68;95 % luottamusväli 0,49–0,94, p = 0,02), mutta muutoin ryhmien välillä ei ollut eroa haittavaikutusten esiintyvyydessä (taulukko «Memantiinin haittavaikutukset Matsunagan meta-analyysin mukaan....»1).

Taulukko 1. Memantiinin haittavaikutukset Matsunagan meta-analyysin «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monothera...»3 mukaan.
Haittatapahtuma (tutkimusten määrä) Memantiini(tutkittavia yhteensä) Lume (tutkittavia yhteensä) Risk Ratio(95 % luottamusväli)
Kaikki haittatapahtumat
(6 tutkimusta)
899 (1 251) 702 (971) 1,02 (0,97–1,07)
Vakavat haittatapahtumat
(7 tutkimusta)
178 (1 327) 162 (1 044) 0,90 (0,75–1,08)
Kiihtymys
(6 tutkimusta)
65 (1 251) 87 (971) 0,68 (0,49–0,94)
Unettomuus
(4 tutkimusta)
40 (732) 35 (617) 1,01 (0,65–1,59)
Ahdistuneisuus
(3 tutkimusta)
13 (606) 11 (491) 0,83 (0,28–2,46)
Depressio
(3 tutkimusta)
14 (586) 15 (482) 0,91 (0,03–2,78)
Kaatuminen
(5 tutkimusta)
69 (883) 77 (766) 0,81 (0,59–1,10)
Flunssaoireet
(5 tutkimusta)
37 (883) 34 (766) 0,96 (0,57–1,63)
Huimaus
(5 tutkimusta)
52 (1 125) 30 (845) 1,30 (0,83–2,05)
Päänsärky
(5 tutkimusta)
44 (1 125) 30 (845) 1,09 (0,52–2,30)
Virtsatietulehdus
(5 tutkimusta)
31 (808) 36 (690) 0,79 (0,39–1,60)
Perifeerinen turvotus
(3 tutkimusta)
29 (606) 22 (491) 0,99 (0,53–1,86)
Ripuli
(4 tutkimusta)
39 (732) 35 (617) 0,99 (0,64–1,55)
Ummetus
(3 tutkimusta)
60 (606) 41 (491) 1,19 (0,81–1,73)
Nuha
(3 tutkimusta)
80 (746) 61 (471) 0,97 (0,61–1,54)
Kuolema
(7 tutkimusta)
28 (1 327) 22 (1 044) 1,12 (0,64–1,96)
  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Matsunagan ja työtovereiden katsauksessa Alzheimerin tautia sairastavien määrä oli suuri. Memantiini oli hyvin siedetty ja se vähensi kiihtyneisyyttä tutkituilla.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer's disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  3. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0123289 «PMID: 25860130»PubMed