Takaisin

CSWS-oireyhtymän lääkehoito (valproaatti, etosuksimidi, kortikosteroidi, bentsodiatsepiini)

Näytönastekatsaukset
Heikki Rantala ja Elina Liukkonen
8.4.2013

Näytön aste: D

Valproaatista, etosuksimidista, kortikosteroideista ja bentsodiatsepiineista saattaa olla hyötyä CSWS-oireyhtymän hoidossa, mutta luotettava tutkimusnäyttö puuttuu.

Japanilaisessa yhden keskuksen retrospektiivisessa tutkimuksessa «Inutsuka M, Kobayashi K, Oka M ym. Treatment of ep...»1 vuosilta 1985–2000 oli mukana 15 lasta. Oireyhtymän määrittely oli 13 potilaalla ESES (mental deterioration with CSWS), yhdellä atyyppinen benigni partiaalinen epilepsia (ABPE) ja yhdellä Landau–Kleffnerin oireyhtymä (LKS). Diagnoosi-ikä oli 2–8,5 vuotta.

CSWS-määritelmä oli spike-wave index (SWI) vähintään 60 %, mutta SWI:n laskutapaa ei määritelty. Hoitona käytettiin ensin korkeata valproaattiannosta (pitoisuus 100 µg/ml, noin 700 mmol/l mitattuna 2 tuntia lääkkeenoton jälkeen) yksin ja tämän jälkeen vaihtelevassa järjestyksessä valproaattia yhdessä etosuksimidin kanssa, lyhyttä diatsepaamikuuria (0,5–1 mg/kg/vrk 6–7 pv ajan) ja synteettistä ACTH-kuuria (0,01–0,04 mg/kg IM 11–43 päivän ajan). Hoitovasteeksi määriteltiin unenaikaisen SWI:n väheneminen vähintään 50 %.

Kaikki 15 (13 ensimmäisenä hoitona) saivat valproaattihoidon, jolle 7 (47 %) respondoi eikä relapseja todettu. Vaste nähtiin 1–3 kuukauden kuluessa 6/7 hoidetulla. Valproaatti-etosuksimidiyhdistelmä oli tehokas 3/7 potilaalla (43 %), joita oli aiemmin hoidettu pelkällä valproaatilla. Relapseja ei todettu. Kummassakaan hoitoryhmässä ei todettu eroa alkamisiän, intrakraniaalileesion olemassaolon, SWI:n tai seerumin valproaattitasojen suhteen respondereilla ja nonrespondereilla. Diatsepaamikuurin sai 4 potilasta, joista 2 respondoi lyhytaikaisesti. Neljä potilasta sai ACTH-kuurin, yksi potilas kahdesti. Hoito tehosi yhdellä (25 %), mutta CSWS palasi 6 kuukauden kuluessa. Niillä kolmella, joilla vastetta ei saatu pitkäaikaisella lääkehoidolla, CSWS häipyi vähitellen 13–18 vuoden iässä. Kahden symptomaattisen etiologian potilaan kohdalla katsottiin, että hoitovastetta ei voi vielä arvioida (ikä 4,9 ja 9 vuotta), mutta heitäkin oli hoidettu jo yli 2 vuotta. Kirurgisesta hoidosta ei ollut mainintaa.

Kymmenestä responderista viidellä (50 %) todettiin mentaalisten toimintojen kohenemista, joka ainoastaan yhdellä tarkoitti IQ:n paranemista.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Israelilaisessa neljän keskuksen retrospektiivisessä tutkimuksessa «Kramer U, Sagi L, Goldberg-Stern H ym. Clinical sp...»2 kuvattiin 30 ESES-potilaan hoitotuloksia vuosina 1994–2007. (ESES määriteltiin käyttäytymisen tai kognitiivisten toimintojen huononemisena ja jatkuvana tai lähes jatkuvana epileptisenä aktiviteettina hidasaaltounessa.) Spike-wave index (SWI) määriteltiin visuaalisesti (yli 85 %, 50–85 %, 30–50 %, 0–30 %).

Positiivisen hoitotuloksen mittarit määriteltiin seuraavasti: 1) EEG:n normalisoituminen tai SWI:n korjaantuminen yli 75 %:lla riippumatta kliinisestä toipumisesta, 2) kliininen toipuminen yli 75 % riippumatta EEG:stä, 3) kliininen toipuminen yli 50 % ja EEG paraneminen yli 50 % tai muuttuminen paikalliseksi.

Käytettyjen kortikosteroidien annoksia ei raportoitu. IVIG-annos oli 2 g/kg kahdelle päivälle jaettuna, ja mikäli siitä oli hyötyä, 4–6 viikon välein matalammat annokset 4–6 kertaa. Diatsepaamia annettiin 0,75–1 mg/kg/vrk 3 viikon ajan. Hoidon teho arvioitiin kuukauden kuluttua täyteen annokseen pääsystä tai edellisestä metyyliprednisoloni- tai IVIG-annoksesta.

Positiivinen hoitovaste saatiin 27 potilaalle. Kuitenkin pysyvä taitotason lasku todettiin 17/30 potilaalla. Yli 75 % kliininen toipuminen ja normaali EEG todettiin 6:lla (20 %). Positiivinen hoitovaste saatiin levetirasetaamilla 7/17 hoidetusta (41 %), klobatsaamilla 6/19 (31 %), sultiaamilla 4/23 (17 %), steroideilla 11/17 (65 %) ja immunoglobuliinilla 3/9 (33 %). Diatsepaamille respondoi 3/8 (37 %), mutta kaikille tuli relapsi. Kahdelle potilaalle tehtiin epilepsiakirurginen toimenpide.

Hoitovastetta ei saatu valproaatilla (28), lamotrigiinilla (19), topiramaatilla (14) etosuksimidilla (7), klonatsepaamilla (4) eikä primidonilla (3). Ei ole raportoitu, millä tavalla hoitovasteet jakautuivat eri hoitovasteryhmiin. Niistä 9 potilaasta, joilla ESES kesti yli 18 kuukautta, kukaan ei palautunut kognitiivisesti ennalleen.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kahden keskuksen (Ranskasta ja Belgiasta) retrospektiivisessä tutkimuksessa «Buzatu M, Bulteau C, Altuzarra C ym. Corticosteroi...»3 selvitettiin kortikosteroidihoidon vaikutusta 44 potilaaseen, joille oli aloitettu kortikosteroidihoito CSWS-oireyhtymän takia vuosina 1993–2007. CSWS-kriteerit olivat seuraavat: 1) CSWS:lle tyypillinen interiktaalinen epileptiforminen aktiviteetti vähintään 85 % hidasaaltounen ajasta sekä 2) kognitiivinen tai käyttäytymisen heikkeneminen ajallisesti yhteydessä EEG-ilmiön toteamiseen.

CSWS-kesto ennen steroidihoitoa oli 6 kuukautta – 5 vuotta (keskiarvo 1,7 vuotta), jona aikana oli käytetty epilepsialääkkeitä erilaisilla yhdistelmillä. Kortikosteroidihoidon alkaessa potilaiden ikä oli 3–12 vuotta. Lukuun ottamatta kolmea LKS-potilasta kaikilla oli kliinisiä kohtauksia.

Kahta lukuun ottamatta hoito toteutettiin hydrokortisonilla 5 mg/kg/vrk ensimmäisen kuukauden ajan, 4 mg/kg/vrk toisen kuukauden ja 3 mg/kg/vrk kolmannen kuukauden ajan. Jos todettiin EEG:n ja kliinisen tilan kohenemista, hoitoa jatkettiin annoksella 2 mg/kg/vrk 9 kuukautta, jonka jälkeen hoito purettiin hitaasti. Hoidon kokonaiskesto oli 21 kuukautta. Kaksi potilasta sai prednisolonia 2 mg/kg/vrk kuukauden ajan. Hoito lopetettiin kesken 11 potilaalta, 7/11:lla (64 %) syynä oli hyperkinesia ja univaikeudet. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu.

Kliininen ja EEG-kontrolli tehtiin 3 kuukauden välein. EEG arvioitiin viisiportaisella asteikolla: 0: normaali, 1: yksittäinen matala-amplitudinen fokus, 2: useita epäsynkronisia matala-amplitudisia fokuksia, 3: yksi tai useampi korkea-amplitudinen fokus, josta leviäminen ipsilateraalisesti tai peilifokus vastakkaisella hemisfäärillä, 4: korkea-amplitudinen sekundaarisesti yleistynyt piikkihidasaalto.

Positiiviseksi hoitovasteeksi määriteltiin kliininen tai neuropsykologinen koheneminen ja ainakin kahden portaan paraneminen EEG-luokituksessa. Kahta potilasta lukuun ottamatta kaikilla oli ennen steroidihoidon alkua unessa 4. tason poikkeavuus, kahdella 3. taso. Vaste saatiin 34/44 potilaalla (77 %) kolmen kuukauden kuluessa. Normaali EEG todettiin 21/44 (48 %). 14/44 todettiin relapsi joko hoidon aikana (6) tai steroidin loputtua (8,1–12 kuukauden kuluttua). Näistä neljällä annosta oli jouduttu pienentämään haittavaikutusten vuoksi. Pitkäaikainen vaste saatiin 20/44 potilaalla (45 %). Matala IQ ennusti huonoa tulosta, samoin CSWS:n pitkä kesto. Potilaan ikä ei vaikuttanut hoitotulokseen. Kryptogeenisen ja symptomaattisen ryhmän välillä ei ollut eroa.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdessä suomalaisessa keskuksessa tehdyssä prospektiivisessa tutkimuksessa «Liukkonen E, Kantola-Sorsa E, Paetau R ym. Long-te...»4 selvitettiin hoidon vaikutusta 32 ESES-oireyhtymää sairastaneeseen lapseen vuosina 1991–2007. Tutkimuksen sisäänottokriteerit olivat 1) unenaikainen bilateraalinen synkroninen tai asynkroninen tai unilateraalinen piikkihidasaaltopurkaus yli 85 % non-REM-unesta (status epilepticus in sleep, SES) yön yli tehdyssä video-EEG- tai ambulatorisessa EEG-tutkimuksessa ja 2) taitojen kehityksen pysähtyminen tai taantuminen tai käytöksen ongelmat aiempaan neuropsykologiseen tutkimukseen verrattuna tai perheen/päivähoidon/kuntouttajien raportoimina. Spike-wave index (SWI) määriteltiin visuaalisesti siten, että yli 10 sekunnin keskeytykset epileptiformisessa toiminnassa laskettiin purkauksettomiksi. Tutkimusaineisto jakautui kolmeen ryhmään: 1) epätyypillinen Rolandinen epilepsia (6/32, 19 %), 2) Landau–Kleffnerin oireyhtymä (LKS, 9/32, 28 %) ja 3) symptomaattinen epilepsia (17/32, 53 %), jonka etiologia oli vaskulaarinen pre-perinataalinen 12/17:lla (70,5 %) ja kuorikerroksen dysgenesia 4/17:lla (23 %). Neljää LKS-potilasta lukuun ottamatta kaikilla oli kliinisiä kohtauksia. ESES-oireet alkoivat 2,3–6,6 vuoden iässä (keskiarvo 4,4 vuotta), ja diagnoosi tehtiin 2,7–9,2 vuoden iässä (keskiarvo 5,4 vuotta).

Hoito aloitettiin kaikilla korkea-annoksisella valproaattilääkityksellä, jossa pyrittiin paastopitoisuustasolle yli 600 µmol/l. Jos valproaatilla ei saatu vastetta, jatkettiin valproaatti-etosuksimidiyhdistelmällä niillä potilailla, joilla oli bilateraalissynkroninen EEG-muutos unessa tai epätyypillisiä poissaolokohtauksia. Muilla potilailla hoitoa jatkettiin bentsodiatsepiineilla, prednisonilla tai muilla epilepsialääkkeillä lukuun ottamatta natriumkanavalääkkeitä ilman ennalta määrättyä järjestystä.

Aiempi kehitystaso määriteltiin joko aiemman neuropsykologisen tutkimuksen tai kehitysanamneesin perusteella. Ennen hoidon aloitusta tehtiin yön yli EEG:n lisäksi neuropsykologinen tutkimus. Hoitovastetta seurattiin 1) yön yli EEG-tutkimuksin 2–4 kuukautta lääkemuutosten jälkeen, 2) hoitovasteen toteamisen jälkeen responssin säilymiseksi vähintään vuoden ajan ja 3) jos kliinisesti epäiltiin relapsia. Neuropsykologinen tutkimus kokonaistason määrittämiseksi tehtiin vuosittain ensimmäisten kolmen seurantavuoden ajan. Lääkehoitovaste määriteltiin seuraavasti: 1) EEG-vaste: ESES:n täydellinen häviäminen yön yli EEG:stä toistetusti (matala-amplitudinen alle 200uV paikallinen piikkiaktiviteetti hyväksyttiin), 2) kohtausvaste: kohtausten väheneminen yli 90 %:lla kolmen kuukauden kuluessa lääkemuutoksesta, 3) kognitiivinen vaste: a) suotuisa, jos ennen ESES-vaihetta ollut taso saavutettiin, b) kohtalainen, jos seurannassa taso jäi yhtä alemmaksi kuin ennen ESES-vaihetta todettu (tasot: IQ > 85, IQ 70–85, IQ 50–69, IQ 30–49, IQ < 30), c) huono, jos tason lasku oli suurempi.

EEG-vaste saatiin lääkehoidolla 16/32 potilaalle (50 %). Valproaattimonoterapialla (pitoisuuden keskiarvo 696 µmol/l) ei saatu vastetta, mutta valproaatti-etosuksimidiyhdistelmä oli tehokas 3/17:lla (18 %). Etosuksimidi yhdistettynä muihin lääkkeisiin toi vasteen lisäksi kolmella muulla potilaalla. Klobatsaami-valproaattilääkityksellä saatiin EEG-vaste kolmella potilaalla. Prednisonia alkuannoksella 2 mg/kg/vrk (keskimäärin 5 viikon ajan, jonka jälkeen annosta vähennettiin 1–2 mg/kg joka toinen päivä) käytettiin 14/32 lapsella (44 %, 2/5 epätyypillisistä Rolandisista, 6/9 LKS ja 6/17 symptomaattisista). EEG-responssi nähtiin 2 kuukauden kuluessa kahdella LKS-potilaalla. Yhdeksälle potilaalle prednisoni aloitettiin vuoden kuluessa diagnoosista. Muilla viidellä potilaalla vaste saatiin vaihtelevilla lääkeyhdistelmillä (klonatsepaami, sultiaami, topiramaatti, vigabatriini). Karbamatsepiinia, okskarbatsepiinia ja lamotrigiinia vältettiin mahdollisen pahentavan vaikutuksen vuoksi. Levetirasetaami ei ollut vielä käytettävissä.

Kohtausvaste nähtiin 12/32 potilaalla, joilla kaikilla todettiin myös EEG-vaste. Suotuisa kognitiivinen vaste viimeisimmässä neuropsykologisessa tutkimuksessa (0,3–13 vuotta, keskimäärin 5,4 vuotta diagnoosin jälkeen) todettiin 10/32 potilaalla (31 %), joista 9:llä todettiin myös EEG-vaste.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Japanilaiseen yliopistosairaalaan lähetyt 46 hoitoresistenttiä epilepsiaa sairastavaa lasta hoidettiin korkea-annoksisella valproaattihoidolla (annos 21,6–107,1 mg/kg/vrk, keskimäärin 58,1 mg/kg/vrk, pitoisuus yli 700 mikromol/l (105,1–198,4 mikrogrammaa/ml) «Ohtsuka Y, Amano R, Mizukawa M ym. Treatment of in...»5. Neljällä lapsella oli CSWS.

Kolmelta kohtaukset jäivät pois ja CSWS hävisi EEG:stä. Hypofibrinogenemia todettiin 30/46 ja trombosytopenia (alle 100) 10/46 lapsella, mutta vuoto-ongelmia ei esiintynyt.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Japanilaisessa yliopistosairaalassa hoidettiin 5 CSWS-oireyhtymää sairastavaa kognitiivisesti normaalitasoista lasta (6–8 vuotta, keskiarvo 6,8 vuotta diagnoosihetkellä) «Yasuhara A, Yoshida H, Hatanaka T ym. Epilepsy wit...»6.

Fenobarbitaali tai primidoni (3/5), karbamatsepiini (3/5), fenytoiini (2/5), nitratsepaami tai diatsepaami (2/5) ja asetatsolamidi (1/5) eivät tehonneet, mutta valproaatti yhdistettynä klonatsepaamiin tehosi kolmella ja etosuksimidi yhdistettynä klonatsepaamiin kahdella lapsella. Kaikkia seurattiin yli vuoden ajan, ja responssi säilyi.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Italialaisessa pienessä kontrolloimattomassa aineistossa «De Negri M, Baglietto MG, Battaglia FM ym. Treatme...»7 diatsepaamiresponssia testattiin antamalla rektaalisesti diatsepaamia 1 mg/kg CSWS-potilaille EEG-tutkimuksen yhteydessä. Mikäli tällä saatiin sähköinen status pois, heitä hoidettiin kolmen viikon diatsepaamikuurilla 0,5–0,75 mg/kg/vrk annoksella.

Tutkimuksessa raportoitiin kahdeksan potilasta joista kaikilla kolmella CSWS-potilaalla sähköinen status pysyi pois 4 kuukauden ajan, yhdellä potilaalla vasta toistetun diatsepaamikuurin jälkeen.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kiinalaisessa retrospektiivisessa kahden yliopistosairaalan tutkimuksessa «Yan Liu X, Wong V. Spectrum of epileptic syndromes...»8 löytyi 18 tapausta, joissa unenaikaisen sähköisen statuksen (ESES) kriteerit (paikallinen tai yleistynyt piikkihidasaaltopurkaus vähintään 85 % non-REM-unen ajasta) todettiin yhteensä 1 700:sta 8–72 tuntia kestäneestä EEG-rekisteröinnistä vuosilta 1989–99. Seuranta-aika oli 3–10 vuotta. Kahdeksalla lapsella oli joko puhtaaksi CSWS-oireyhtymäksi tai tyypilliseksi/atyyppiseksi rolandistyyppiseksi epilepsiaksi diagnosoitu idiopaattinen tai kryptogeeninen epilepsiaoireyhtymä.

Näistä viidellä EEG normaalistui klonatsepaamilla ja kahdella klobatsaamilla. Annoksia ei mainittu, ei myöskään hoidon kokonaiskestoa. Kolmella bentsodiapsepiini oli yhdistetty valproaattiin. Yhdellä unen aikaista yleistyvää purkausta todettiin vielä < 50 % valproaatti-etosuksimiyhdistelmällä, bentsodiatsepiineja ei annettu. Kaikilta kahdeksalta kliiniset kohtaukset jäivät kokonaan pois. Kolmen mainittiin selvästi parantuneen kognitiivisissa taidoissa.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentit

«Inutsuka M, Kobayashi K, Oka M ym. Treatment of ep...»1: Retrospektiivinen tutkimus, lääkitysten valinta summittaista. Ei kerrottu symptomaattisten etiologiaa eikä kognitiivisia tasoja.

«Kramer U, Sagi L, Goldberg-Stern H ym. Clinical sp...»2: Retrospektiivinen tutkimus, lääkitysten valinta summittaista. Hoitovaste sekä kliinisen toipumisen että SWI:n suhteen määritelty epämääräisesti ja liian monimutkaisesti. Kognitiivisen ennusteen luvut epäselvästi esitetty. Lääkityksen suhde hoitotulokseen mahdotonta selvittää.

«Buzatu M, Bulteau C, Altuzarra C ym. Corticosteroi...»3: Retrospektiivinen tutkimus, jossa kortikosteroidihoidon aloittaminen oli sattumanvaraista. Kognitiivinen toipuminen raportoitiin epämääräisesti. Steroidihoidon pitkäaikaisvaikutuksista lisämunuaisfunktioon, luustoon ja pituuskasvuun ei mainita mitään.

«Liukkonen E, Kantola-Sorsa E, Paetau R ym. Long-te...»4: Kuvaileva tutkimus, jossa lääkkeitä ei oltu verrattu toisiinsa.

«Ohtsuka Y, Amano R, Mizukawa M ym. Treatment of in...»5: Heterogeeninen aineisto.

«Yan Liu X, Wong V. Spectrum of epileptic syndromes...»8: Epilepsiaoireyhtymien rajat vaikeasti ja osin ristiriitaisesti määritettyjä.

Kirjallisuutta

  1. Inutsuka M, Kobayashi K, Oka M ym. Treatment of epilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and its related disorders. Brain Dev 2006;28:281-6 «PMID: 16376508»PubMed
  2. Kramer U, Sagi L, Goldberg-Stern H ym. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia 2009;50:1517-24 «PMID: 19054417»PubMed
  3. Buzatu M, Bulteau C, Altuzarra C ym. Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep. Epilepsia 2009;50 Suppl 7:68-72 «PMID: 19682056»PubMed
  4. Liukkonen E, Kantola-Sorsa E, Paetau R ym. Long-term outcome of 32 children with encephalopathy with status epilepticus during sleep, or ESES syndrome. Epilepsia 2010;51:2023-32 «PMID: 20477851»PubMed
  5. Ohtsuka Y, Amano R, Mizukawa M ym. Treatment of intractable childhood epilepsy with high-dose valproate. Epilepsia 1992;33:158-64 «PMID: 1733751»PubMed
  6. Yasuhara A, Yoshida H, Hatanaka T ym. Epilepsy with continuous spike-waves during slow sleep and its treatment. Epilepsia 1991;32:59-62 «PMID: 1985831»PubMed
  7. De Negri M, Baglietto MG, Battaglia FM ym. Treatment of electrical status epilepticus by short diazepam (DZP) cycles after DZP rectal bolus test. Brain Dev 1995;17:330-3 «PMID: 8579219»PubMed
  8. Yan Liu X, Wong V. Spectrum of epileptic syndromes with electrical status epilepticus during sleep in children. Pediatr Neurol 2000;22:371-9 «PMID: 10913729»PubMed