Takaisin

Donepetsiili lievässä kognitiivisessa heikentymisessä MCI-potilailla

Näytönastekatsaukset
Minna Raivio ja Tuula Pirttilä †
9.9.2016

Näytön aste: B

Donepetsiili ilmeisesti kohentaa kognitiota ohimenevästi MCI-potilailla, mutta ei hidasta Alzheimerin taudin ilmaantuvuutta.

Amerikkalaisessa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Petersen RC, Thomas RG, Grundman M ym. Vitamin E a...»1 verrattiin donepetsiilia, E-vitamiinia ja lumetta keskenään 3 vuoden ajan MCI-potilaiden hoidossa. Tutkimusryhmään (N = 769) oli valittu amnestisen MCI-diagnoosin omaavia henkilöitä erikoisklinikoiden potilaita Yhdysvalloista ja Kanadasta. Potilaiden keski-ikä oli 72,9 vuotta ja MMSE lähtötilanteessa 27,3 (± 1,8, 24−30). Psyykenlääkkeitä käyttävät potilaat oli suljettu pois.

Potilaat satunnaistettiin 3 ryhmään: lumeryhmä (n = 259), E-vitamiini 2000 IU/ vrk (n = 257) ja donepetsiili 10 mg/vrk (n = 253). Tutkimusryhmien kesken ei ollut eroa iän, sukupuolen, ApoE4-kantajuuden, kognition (ADAS-cog, MMSE), CDR:n, GDS:n tai päivittäisen toimintakyvyn (ADCS-ADL) suhteen.

Ensisijaisena päätemuuttujana arvioitiin Alzheimerin taudin manifestoitumista NINCDS- ADRDA-kriteerien perusteella. Kaikkiaan 214 potilaalle kehittyi seurantajakson aikana dementia, joista 212:sta diagnosoitiin Alzheimerin tauti, 1:llä sekamuotoinen dementia ja 1:llä primaari progressiivinen afasia. 1. hoitovuoden aikana donepetsiiliryhmässä ilmaantui Alzheimerin tautia merkitsevästi vähemmän kuin lumeryhmässä (14,7 % vs 6,3 %, p = 0,04), mutta 3 vuoden hoidon jälkeen donepetsiilihoidolla ei ollut merkitsevää vaikutusta Alzheimerin taudin manifestoitumiseen (24,9 % vs 28,2 %, OR 0,80; 95 % luottamusväli 0,57–1,13, p = 0,42). ApoE4-kantajilla Alzheimerin taudin ilmaantuminen oli merkitsevästi vähäisempää 3 vuoden donepetsiilihoidon jälkeen verrattuna lumeryhmään (HR 0,66; 95 % luottamusväli 0,44–0,98, p = 0,04). Kognition heikkeneminen (ADAS-cog-muutos, erityisesti muisti ja kielelliset toiminnot sekä MMSE-muutos) oli merkitsevästi vähäisempää ensimmäisen 18 kuukauden aikana donepetsiiliryhmässä verrattuna lumeryhmään. MMSE oli donepetsiiliryhmässä -0,52 (± 2,46) ja -1,02 (± 2,61) lumeryhmässä, ADAS-cog-muutos vastaavasti 0,03 (± 5,64) vs 0,99 (± 6,07). Myös yleistilan heikkeneminen (CDR summamuuttuja ja GDS) oli hitaampaa donepetsiiliryhmässä ensimmäisen 18 kuukauden aikana.

Tutkimuksen keskeytti 29,9 % potilaista, eri ryhmien välillä ei ollut eroa keskeyttäneiden määrässä. Ripuli, pahoinvointi, unihäiriöt ja lihaskrampit olivat donepetsiiliryhmässä merkitsevästi yleisempiä kuin lumeryhmässä. Kuolleisuudessa ei ollut eroja ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Amerikkalaisessa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Salloway S, Ferris S, Kluger A ym. Efficacy of don...»2 tutkittiin donepetsiilin (10 mg/vrk) tehoa amnestisessa lievässä kognitiivisessa heikentymisessä. Potilaat satunnaistettiin lumeryhmään (n = 137, keski-ikä 72,7 vuotta ja MMSE 27,4) tai donepetsiiliryhmään (n = 132, keski-ikä 72,1 vuotta ja MMSE 27,5). Hoidon kesto oli 24 viikkoa. Ensisijaiset päätemuuttujat olivat muutos muistihäiriössä (NYU Paragraph Test Delayed Recall) ja yleistilan muutos (ADCS CGIC). Ryhmien välillä ei tullut merkitsevää eroa muistitestissä, mutta ADAS-cog-pisteet kohenivat merkitsevästi enemmän donepetsiiliryhmässä (-3,1 ± 0,5) verrattuna lumeryhmään (-1,2 ± 0,5), (p < 0,01). Yleistila heikkeni 15,7 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 15,3 %:lla lumeryhmässä.

Tutkimuksen keskeytti 32,3 % donepetsiiliryhmän potilaista ja 16,8 % lumeryhmän potilaista, haittavaikutusten takia keskeyttäneitä oli 22,0 % vs 8,0 %. Ripuli, pahoinvointi, oksentelu, unihäiriöt ja lihaskrampit olivat merkitsevästi yleisempiä donepetsiiliryhmässä verrattuna lumeryhmään.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Amerikkalaiseen kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun, 48 viikkoa kestävään monikeskustutkimukseen «Doody RS, Ferris SH, Salloway S ym. Donepezil trea...»3 osallistui 821 iältään 45−90-vuotiasta potilasta (seulottuja 2 037), joilla oli amnestinen MCI (MMSE 24−28). Potilaat satunnaistettiin donepetsiili- (10 mg/vrk, n = 409) tai lumeryhmään (n = 412). Potilaiden keski-ikä oli noin 70 vuotta, oireiden kesto noin 4 vuotta. Miehiä oli molemmissa ryhmissä hieman yli puolet. Suuri osa potilaista oli korkeasti koulutettuja (> 15 vuotta), lumeryhmä 45 % ja donepetsiiliryhmä 48,1 %. Tutkimuksen keskeytti donepetsiiliryhmästä 165 (72 haittavaikutusten takia) ja lumeryhmästä 114 (32 haittavaikutusten takia).

ADAS-cog parani molemmissa ryhmissä, hieman enemmän donepetsiiliryhmässä (-1,0 0,4 vs -0,13 0,4, ero -0,90 (SE 0,37), p = 0,01). Tuloksissa ei ollut eroa ApoE4-kantajien ja ei-kantajien välillä. Muissa neuropsykologisissa testeissä, CDR-summamuuttujassa, käytösoireissa tai yleisvaikutelmassa ei todettu merkitsevää eroa. Donepetsiiliryhmän potilaiden subjektiivinen arvio omasta kognitiosta oli parempi kuin lumeryhmässä mutta läheisten arviossa ei ollut eroa ryhmien välillä. Haittavaikutuksista ripuli, pahoinvointi, lihaskrampit ja unihäiriöt olivat yleisimmät.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Laajassa meta-analyysissa vuodelta 2013 «Tricco AC, Soobiah C, Berliner S ym. Efficacy and ...»4 tutkittiin AKE-lääkkeiden ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta MCI-potilailla. Tutkijat kävivät läpi 15 554 otsikkoa ja abstraktia ja 1 384 artikkelia, joista sisäänottokriteerit täyttivät 8 satunnaistettua kliinistä tutkimusta ja 3 raporttia. Tutkimuksista 4 oli tehty donepetsiililla (yhteensä 1 589 potilasta), 2 galantamiinilla, 1 rivastigmiinilla ja 1 memantiinilla.

Merkitsevää tulosta ei tullut kognition suhteen tässä meta-analyysissa mitattuna MMSE-mittarilla (3 RCT:tä)(mean difference 0,14; 95 % luottamusväli -0,22–0,50) Adas-mittarilla (3 RCT:tä)(mean difference -0,07; 95 % luottamusväli -0,16–0,01) eikä ADL-mittarilla (2 RCT:tä) (mean difference 0,30; 95 % luottamusväli -0,26–0,86). Sen sijaan MCI-potilaat olivat suuremmassa riskissä saada gastrointestinaalisia haittavaikutuksia näistä lääkkeistä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M ym. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352:2379-88 «PMID: 15829527»PubMed
  2. Salloway S, Ferris S, Kluger A ym. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2004;63:651-7 «PMID: 15326237»PubMed
  3. Doody RS, Ferris SH, Salloway S ym. Donepezil treatment of patients with MCI: a 48-week randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2009;72:1555-61 «PMID: 19176895»PubMed
  4. Tricco AC, Soobiah C, Berliner S ym. Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2013;185:1393-401 «PMID: 24043661»PubMed «PMID: 24043661»PubMed