Takaisin

Donepetsiilin vaikutus kognitioon tai yleisvaikutelmaan keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa

Näytönastekatsaukset
Timo Erkinjuntti
13.9.2016

Näytön aste: A

Donepetsiili kohentaa kognitiota, mutta ei vaikuta yleisvaikutelmaan lievää tai keskivaikeaa vaskulaarista dementiaa sairastavilla potilailla.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cognitiv...»1arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa (MMSE 10−26) vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukainen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki 7.6.2005 mennessä julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu 2 tutkimukseen: Black ym. DON307 «Black S, Román GC, Geldmacher DS ym. Efficacy and ...»2 ja Wilkinson ym. DON308 «Wilkinson D, Doody R, Helme R ym. Donepezil in vas...»3.

Tutkimusten kesto oli 24 viikkoa (6 kuukautta). Todennäköisen VD:n (probable, 73 % potilaista) ja mahdollisen VD:n (possible, 27 % potilaista) diagnoosi perustui NINDS-AIREN-kriteereihin «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»4. Aivojen tietokonetomografia (TT) tai aivojen magneettikuva (MK) tuli olla tehtynä 6 kuukautta ennen satunnaistamista. MMSE-arvon tuli olla 10–26 (keskiarvo noin 20).

Tutkimukseen seulottiin 1 759 potilasta (307:N = 952, 308:N = 807). DON307-tutkimuksessa keski-ikä oli 73,9 ± 0,3 vuotta, hajonta 45−91 vuotta, naisia 44,7 %. DON308-tutkimuksessa keski-ikä oli 75,0 ± 0,3 vuotta, hajonta 38−95 vuotta, naisia 40,1 %. Donepetsiiliannokset olivat 5 mg ja 10 mg yhteen annokseen vuorokaudessa jaettuna, annos oli kiinteä (10 mg). Potilaat, jotka eivät sietäneet annosta, suljettiin pois tutkimuksesta.

Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 1 219 (307; N = 603, 308; N = 616) potilasta, joista ryhmään donepetsiili 5 mg:n annoksella 406 (DON307 N = 198, DON308 N = 208), donepetsiili 10 mg:n annoksella (28 vrk annoksella 5 mg) 421 (DON307 N = 206, DON308 N = 215) ja lumeryhmään 392 (DON307 N = 199, DON208 N = 193).

Tutkimuksen keskeytti (drop-out) lumeryhmässä 62/330 (18,7 %), aktiiviryhmässä 5 mg 77/329 (23,4 %) ja aktiiviryhmässä 10 mg 111/310 (35,8 %) (DON307 lume 30/169, 5 mg 37/161, 10 mg 58/148 ja DON308 lume 32/161, 5 mg 40/168, 10 mg 53/162). Tutkimuksen aikana kuoli 17 potilasta lumeryhmässä 5/392 (1,27 %), aktiiviryhmässä 5 mg 4/06 (0,98 %) ja aktiiviryhmässä 10 mg 8/421 (1,90 %).

Ensisijaiset (primary) päätetapahtumat oli muutos seuraavissa mittareissa: ADAS-cog ja CIBIC-plus ja toissijaisina (secondary) päätetapahtumien muutos seuraavissa mittareissa: MMSE, CDR-SB, ADFACS. Päätetapahtumat analysoitiin ITT–LOCF-menetelmällä (Intend to Treat–Last Observation Carried Forward) ja completer eli tutkimuksen lopettaneet menetelmällä Cochrane-katsauksessa. ITT-analyysissä oli N = 382 lumepotilasta, N = 399 aktiiviryhmä 5 mg potilasta ja N = 398 aktiiviryhmä 10 mg potilasta.

Tiedonkäsittely (kognitio) tulos oli seuraava: ADAS-cog-arvo koheni merkitsevästi lumeryhmään verrattuna donepetsiilillä sekä 5 mg ja 10 mg annoksella 24 viikon kohdalla: donepetsiili 5 mg WMD -1,66; 95 % luottamusväli -2,40 – -0,92, p < 0,0001, donepetsiili 10 mg WMD -2,17; 95 % luottamusväli -2,97 – -1,37, p < 0,00001.

Donepetsiilin aktiiviryhmissä 5 mg ja 10 mg kognitio koheni lumeryhmään verrattuna MMSE-asteikolla arvioituna tutkimuksen päättyessä (24 viikkoa): donepetsiili 5 mg WMD 0,65; 95 % luottamusväli 0,04–1,26, p = 0,04 ja donepetsiili 10 mg WMD 1,10; 95 % luottamusväli 0,50–1,70, p = 0,0003.

Vain aktiiviryhmässä donepetsiili 5 mg yleisvaikutelma koheni CIBIC-plus-asteikolla arvioituna lumeryhmään verrattuna, mutta ei aktiiviryhmässä 10 mg. Aktiiviryhmä 5 mg tutkimuksen lopussa: OR 1,56; 95 % luottamusväli 1,15–2,11, p = 0,004 (tutkimuksen lopettaneet = completers).

Puolestaan vain donepetsiili 10 mg aktiiviryhmässä yleisvaikutelma koheni CDR-SB-asteikolla arvioituna lumeryhmään verrattuna, mutta ei aktiiviryhmässä 5 mg. Aktiiviryhmä 10 mg tutkimuksen lopussa: WMD -0,36; 95 % luottamusväli -0,60 − -0,13, p = 0,002.

Molemmissa aktiiviryhmissä (5 ja 10 mg) omatoimisuus koheni lumeryhmään verrattuna ADFAS-asteikolla arvioituna. Aktiiviryhmä donepetsiili 5 mg (tutkimuksen lopettaneet) WMD -0,97; 95 % luottamusväli -1,80 – -0,14, p = 0,02 ja aktiiviryhmä donepetsiili 10 mg (tutkimuksen lopettaneet) WMD 0,95; 95 % luottamusväli -1,79 – -0,11, p = 0,03.

Useimmiten haittatapahtumat olivat lyhytkestoisia ja väistyivät lääkkeen käytön lopetuksen jälkeen. 10 mg:n aktiiviryhmässä esiintyi enemmän pahoinvointia, ripulia, ruokahaluttomuutta ja suonen vetoa, ero oli merkitsevä lumelääkitykseen verrattuna. Aktiiviryhmissä tutkimuksen keskeytti prosentuaalisesti mutta ei tilastollisesti suurempi joukko. Ryhmät eivät eronneet kuolemantapausten suhteen.

«Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cognitiv...»1, «Black S, Román GC, Geldmacher DS ym. Efficacy and ...»2, «Wilkinson D, Doody R, Helme R ym. Donepezil in vas...»3

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentit (tutkimukset «Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cognitiv...»1, «Black S, Román GC, Geldmacher DS ym. Efficacy and ...»2, «Wilkinson D, Doody R, Helme R ym. Donepezil in vas...»3):

Tulosten perusteella myyntiaiheen (indikaation) saamiseksi vaskulaarisessa dementiassa FDA suositteli yritykselle (Pfizer Inc.) yhden laajemman tutkimuksen suorittamista.

Kavirajanin ja Schneiderin systemaattisessa katsauksessa «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»5 arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukainen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki joulukuuhun 2006 mennessä kokousabstrakteina tai alkuperäisjulkaisuina julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu 3 tutkimukseen: Black ym. DON307-tutkimus «Black S, Román GC, Geldmacher DS ym. Efficacy and ...»2, Wilkinson ym. DON-308-tutkimus «Wilkinson D, Doody R, Helme R ym. Donepezil in vas...»3 ja abstraktina julkaistu Aguilar ym. DON319-tutkimus «Aguilar M, Roman G, Black S ym. Efficacy and safet...»6 sekä lisäksi suoraan lääkeyritykseltä saatuihin lukuihin. Cochrane-katsaukseen nähden uutena on DON319-tutkimus. Kaikkien tutkimusten kesto oli 24 viikkoa (6 kuukautta). Todennäköisen ja mahdollisen vaskulaarisen dementian diagnoosi perustuin NINDS-AIREN-kriteereihin «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»4. Meta-analyysi kiinnittää huomiota vakaaseen (stabiili) lumeryhmään: ADAS-cog-muutos lumeryhmässä DON307 0,72 KH 0,4, DON308 -0,10 KH 0,39 ja DON319 -0,35 KH 0,31.

DON319-tutkimukseen satunnaistettiin N = 974 potilasta; N = 326 lumeryhmään ja N = 648 donepetsiili 5 mg aktiiviryhmään (joka aiemmissa tutkimuksissa koheni CIBIC-plus-asteikolla). Satunnaistettujen potilaiden keski-ikä oli 73,0 ± KH 9,36 vuotta, 41 % oli naisia, MMSE alussa keskimäärin 23. Cochrane-katsauksen tuloksia täydentävässä aktiiviryhmän 5 mg meta-analyysissä koskien vain ADAS-cog-tulosta oli N = 1 043 potilasta ja N = 700 lumelääkittyä: DON307 196 vs 194, DON308 199 vs 180 ja DON319 648 vs 326.

Kahdesta aiemmasta tutkimuksesta (DON307, DON308) poiketen DON319-tutkimuksessa donepetsiili aktiiviryhmässä 5 mg (ainoa ryhmä) todettiin lumeryhmää suurempi kuolleisuus; donepetsiili 1,7 % (11/648) ja lume 0 % (0/326), OR 4,57 95 % luottamusväli 1,30−16,08.

Donepetsiili 5 mg ja 10 mg -ryhmässä kognitio koheni merkitsevästi lumeryhmään verrattuna ADAS-cog-asteikolla arvioituna tutkimuksen päättyessä (24 viikkoa): donepetsiili 5 mg WMD -1,15; 95 % luottamusväli -1,65 – -0,64, p < 0,0001, donepetsiili 10 mg WMD -2,17; 95 % luottamusväli -2,98 – -1,35, p < 0,00001.

CIBIC-plus:lla arvioituna DON319-tutkimuksessa ei todettu eroa donepetsiili 5 mg aktiiviryhmän ja lumeryhmän välillä. DON307- ja DON308-meta-analyysin tulokset Kavirajanin ja Schneiderin katsauksessa «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»5 vastasivat Cochrane-katsauksen «Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cognitiv...»1 tuloksia: aktiiviryhmä 5 mg OR 1,51; 95 % luottamusväli 1,11−207, p = 0,01 ja aktiiviryhmä 10 mg OR 1,19; 95 % luottamusväli 0,88–1,62, p = 0,26.

«Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»5

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

«Aguilar M, Roman G, Black S ym. Efficacy and safet...»6

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti (tutkimukset «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»5 ja «Aguilar M, Roman G, Black S ym. Efficacy and safet...»6):

Tulokset eivät tukeneet myyntiaiheen (indikaation) hakemista FDA:sta. Yritys on lopettanut donepetsiilitutkimukset vaskulaarisessa dementiassa.

Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista, ks. lisätietoartikkeli «Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista»1.

Yleiset kommentit:

Kavirajanin ja Schneiderin katsauksen kirjoittajat esittivät omina johtopäätöksinään, että donepetsiililla on vähäinen kognitiota kohentava vaikutus ja epävarma vaikutus yleisvaikutelmaan, mutta huomioitavat haittavaikutukset. Tulokset eivät tue donepetsiilin käyttöä vaskulaarisessa dementiassa. Donepetsiililla ei ole myyntilupaa vaskulaarisessa dementiassa Yhdysvalloissa eikä Euroopassa. Poikkeuksina myyntilupa vaskulaarisessa dementiassa donepetsiililla on Uudessa Seelannissa, Intiassa, Romaniassa, Etelä-Koreassa ja Thaimaassa (vuoden 2006 lopussa).

Poikkeuksellisesti tässä on viittaus abstraktina julkaisuun Aguilar ym. «Aguilar M, Roman G, Black S ym. Efficacy and safet...»6DON319-tutkimukseen, joka on liitetty Kavirajanin ja Schneiderin katsauksen meta-analyysiin. DON 319 -tutkimuksella on erityinen merkitys: sen perusteella ei haettu myyntilupaa, ja donepetsiilitutkimukset lopetettiin vaskulaarisen dementian indikaatiossa. Tämän ohella DON319 toi julki huomionarvoisen havainnon donepetsiilin turvallisuuden suhteen, joka myös on saattanut vaikuttaa mielenkiintoon julkaista tulokset vertaisarvioon perustuvassa julkaisussa.

Kirjallisuutta

  1. Malouf R, Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD004395 «PMID: 14974068»PubMed
  2. Black S, Román GC, Geldmacher DS ym. Efficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia: positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke 2003;34:2323-30 «PMID: 12970516»PubMed
  3. Wilkinson D, Doody R, Helme R ym. Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study. Neurology 2003;61:479-86 «PMID: 12939421»PubMed
  4. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-60 «PMID: 8094895»PubMed
  5. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:782-92 «PMID: 17689146»PubMed
  6. Aguilar M, Roman G, Black S ym. Efficacy and safety of donepezil in vascular dementia: results from the largest double-blind trial in vascular dementia. Proceedings of the 10th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disoirders, Madrid, Spain July 15-20 2006; P4-429