Takaisin

Galantamiinin vaikutus kognitioon tai yleisvaikutelmaan lievässä tai keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa

Näytönastekatsaukset
Timo Erkinjuntti
13.9.2016

Näytön aste: B

Galantamiini ilmeisesti kohentaa kognitiota eikä ilmeisesti vaikuta yleisvaikutelmaan lievää tai keskivaikeaa vaskulaarista dementiaa sairastavilla potilailla.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «Craig D, Birks J. Galantamine for vascular cogniti...»1 arvioitiin galantamiinin (16−24 mg) kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa (MMSE 10−25) todennäköisessä vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukainen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki 19.4.2005 mennessä julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu yhden tutkimuksen «Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S ym. Efficacy of ...»2 GAL-INT-6-alaryhmän tarkasteluun. Tiedossa olevasta toisesta tutkimuksesta GAL-INT-26 «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, ym. Results of...»3, «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine...»4 ei ollut käytössä meta-analyysiin tarvittavia tuloksia, vaan vain alustavia ei-julkaistuja tietoja.

GAL-INT-6-tutkimukseen otettiin NINDS-AIREN- kriteerien «Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, saf...»5 mukaisia lievää ja keskivaikeaa (MMSE 10−25), todennäköistä VD:tä sairastavia potilaita, joiden aivokuva oli tehty 0−12 kuukautta ennen satunnaistamista. Tutkimuksen kesto oli 6 kuukautta. Galantamiinin annos oli 16−24 mg jaettuna yhteen annokseen vuorokaudessa.

Tutkimukseen seulottiin 750 potilasta (N = 750) ja satunnaistettiin 592 potilasta (n = 592); lumeryhmä n = 196 ja galantamiiniryhmä n = 396, jossa VD-potilaita n = 188 ja Alzheimerin tauti ja VD-potilaita n = 239. Huom! Tutkimusta ei ollut kooltaan mitoitettu (power) alaryhmätutkimukseen.

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat muutos seuraavissa mittareissa: ASAS-cog ja CIBIC-plus ja toissijaisina päätetapahtumien muutos seuraavissa mittareissa: MMSE, DAD, NPI.

Tiedonkäsittelyssä tulos oli seuraava: ADAS-cog/11 keskiarvo (KH) muutos lähtötilanteesta 6 kuukauden kohdalla oli lumeryhmässä -0,4 KH 0,78 ja galantamiiniaktiiviryhmässä -2,4 KH 0,59, ADAS-cog/11 ero -1,9; 95 % luottamusväli -3,88–0,08, p = 0,06.

Yleisvaikutelmaa mittaavalla CIBIC-plus-asteikolla kohentuneita (%) lähtötilanteesta 6 kuukauden kohdalla oli lumeryhmässä 16 (23 %) ja galantamiiniaktiiviryhmässä 37 (31 %), p = 0,238.

Haittatapahtumat olivat useimmiten lyhytkestoisia ja väistyivät lääkkeen käytön lopetuksen jälkeen. Aktiiviryhmässä esiintyi enemmän pahoinvointia ja oksentelua.

GAL-INT-26-tutkimuksesta «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, ym. Results of...»3, «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine...»4 mainitaan lyhyesti alustavina, ei-julkaistuina tuloksina seuraavaa; VD-potilailla galantamiiniaktiiviryhmä (16–24 mg) erosi lumeeseen verrattuna kognitiota arvioivassa ADAS-cog/11-asteikossa (p < 0,001) ja toiminnanohjausta arvioivassa EXIT-25-asteikossa (p = 0,041). Sen sijaan eroa ei todettu yleisvaikutelmassa (CIBIC-plus), päivittäisessä toimintakyvyssä (ADCS-ADL) eikä käytösoireissa (NPI).

«Craig D, Birks J. Galantamine for vascular cogniti...»1, «Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S ym. Efficacy of ...»2

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Cochrane-katsauksen kirjoittajat esittivät omina johtopäätöksinään, että galantamiinista VD:ssa on rajattua tietoa. Käytössä olevat tulokset viittaavat aktiivilääkkeen tehoon lumeeseen verrattuna kognitiossa ja toiminnanohjauksessa yhdessä tutkimuksessa. Vastaava ei todettu toisen tutkimuksen osaryhmäanalyysissä.

Kavirajanin ja Schneiderin systemaattisessa katsauksessa «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»6 arvioitiin galantamiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukaisen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki joulukuuhun 2006 mennessä kokousabstrakteina tai alkuperäisjulkaisuina julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu 2 tutkimukseen: Erkinjuntti T. ym. GAL-INT-6 VD-alaryhmän «Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S ym. Efficacy of ...»2] ja Auchus ym. GAL-INT-26-tutkimuksen «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, ym. Results of...»3 abstraktiin, joka on myöhemmin julkaistu originaalityönä «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine...»4.

GAL-INT-26-tutkimukseen «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine...»4 otettiin potilaita, jotka täyttivät NINDS-AIREN «Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, saf...»5 todennäköisen VD:n kriteerit ja standardoidut MK-kriteerit. MK tuli olla tehty 12 kuukauden aikana ennen satunnaistamista. MMSE-arvon tuli olla 10−26 ja iän 40−90 vuotta. Tutkimuksen kesto oli 26 viikkoa. Tutkimukseen seulottiin 1 740 potilasta, joista 788 satunnaistettiin. Tärkein poissulun syy oli MK-kriteerien täyttymättä jääminen (n = 583).

786 potilaasta satunnaistettiin galantamiiniaktiiviryhmään N = 396 ja lumeryhmään N = 390. Potilaiden keski-ikä oli 72,3 ± KH 8,9 vuotta, 36 % potilaista oli naisia ja MMSE-asteikon keskiarvo oli 30,3 ± KH 3,9. Tutkimuksen keskeytti galantamiiniaktiiviryhmässä 93 (23 %) ja lumeryhmässä 59 (15 %), keskeytys johtui haittatapahtumasta galantamiiniaktiiviryhmässä 54 potilaalla (14 %) ja lumeryhmässä 27 potilaalla (7 %). Galantamiiniaktiiviryhmässä kuoli 1 (alle 1 %) ja lumeryhmässä 4 (1 %) potilasta.

GAL-INT-26-tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat muutos seuraavissa mittareissa: ADAS-cog/11 ja ADCS-ADL, ja toissijaisina päätetapahtumien muutos seuraavissa mittareissa: CIBIC-plus, NPI ja EXIT-25. Päätetapahtumat analysoitiin ITT–LOCF-menetelmällä (Intend to Treat - Last Observation Carried Forward). Kavirajanin ja Schneiderin meta-analyysi «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»6 tarkasteli ADAS-cog- ja CIBIC-plus-tuloksia aktiiviryhmässä galatamiini 24 mg.

Kognitio koheni galantamiiniryhmissä 24 mg merkitsevästi lumeryhmään verrattuna ADAS-cog-asteikolla arvioituna 26 viikon kohdalla: WMD -1,60; 95 % luottamusväli -2,39 – -0,80, p < 0,0001.

Yleisvaikutelmana ei todettu galantamiini 24 mg:n ja lumeryhmän välillä eroa CIBIC-plus-asteikolla arvioituna; OR 1,07; 95 % luottamusväli 0,76–1,44, p = 0,80.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Kavirajanin ja Schneiderin katsauksen kirjoittajat esittivät omina johtopäätöksinään, että galantamiinilla on vähäinen kognitiota kohentava vaikutus ja epävarma vaikutus yleisvaikutelmaan. Tulokset eivät tue galantamiinin käyttöä vaskulaarisessa dementiassa. Galantamiinilla ei ole myyntilupaa vaskulaarisessa dementiassa Yhdysvalloissa eikä Euroopassa.

Auchus ym. tutkimuksessa «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine...»4 raportoitiin GAL-INT-26-tutkimus kokonaisuudessaan. Kognitio galantamiiniryhmässä (n = 396): kognitio koheni merkitsevästi lumeryhmään verrattuna (n = 390) ADAS-cog/11-asteikolla arvioituna 26 viikon kohdalla: keskiarvoinen ero lähtötasosta tutkimuksen loppuessa galantamiiniaktiiviryhmä -1,7 KH 6,0 ja lumeryhmä -0,3 KH 6,4, p = 0,001.

Omatoimisuus galantamiiniaktiiviryhmässä ei eronnut lumeryhmästä ADCS-ADL-asteikolla arvioituna 26 viikon kohdalla: keskiarvoinen ero lähtötasosta tutkimuksen loppuessa galantamiiniaktiiviryhmä 0,7 KH 8,8 ja lumeryhmä 1,3 KH 9,4, p = 0,783.

Yleisvaikutelma galantamiiniryhmässä ei eronnut lumeryhmästä CIBIC-plus-asteikolla arvioituna 26 viikon kohdalla: ei muutosta ja parempi galantamiiniaktiiviryhmä 274/363 75,48 %, lumeryhmä 273/371 73,58 %, p = ns.

Galantamiiniryhmässä (n = 396) toiminnanohjaus koheni merkitsevästi lumeryhmään (n = 390) verrattuna, kun sitä arvioitiin EXIT-25-asteikolla tutkimuksen päättyessä (26 viikkoa): keskiarvoinen ero lähtötasosta tutkimuksen loppuessa galantamiiniaktiiviryhmässä -2,4 KH 4,6 ja lumeryhmässä -1,4 KH 5,0, p < 0,05. Galantamiiniryhmä ei eronnut lumeryhmästä NPI-asteikolla arvioituna tutkimuksen päättyessä (26 viikkoa): keskiarvoinen ero lähtötasosta tutkimuksen loppuessa: galantamiiniaktiiviryhmä 0,6 KH 10,6 ja lumeryhmä -1,2 KH 10,1, p = ns.

ADAS-cog/11-aktiiviryhmän koheneminen lumeryhmään verrattuna havaittiin niin potilailla, joilla oli useita lakuunainfarkteja (lume n = 116, galantamiini n = 113, p = 0,02), laaja-alaiset valkean aineen muutokset (lume n = 195, galantamiini n = 183, p < 0,001), useat kortikaaliset infarktit (lume n = 51, galantamiini n = 48, p = 0,046), mutta ei potilailla, joilla oli ns. kriittisen alueen infarkti (lume n = 109, galantamiini n = 118, p = 0,62).

Haittatapahtumat olivat useimmiten lyhytkestoisia ja väistyivät lääkkeen käytön lopetuksen jälkeen. Galantamiiniaktiiviryhmässä esiintyi enemmän pahoinvointia, ripulia ja oksentelua.

«Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, ym. Results of...»3, «Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine...»4:

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Auchus ym. esittivät johtopäätöksinään, että galantamiinilla kohentaa kognitiota ja toiminnanohjausta (eksekutiiviset toiminnot) lievää ja keskivaikeaa VD:tä sairastavilla potilailla, mutta ei kohenna arkiselviytymistä käytetyllä ADCS-ADL-asteikolla.

Yleinen kommentti:

NINDS-AIREN-kriteereillä «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»10 valittu vaskulaarista dementiaa sairastavien dementiapotilaiden joukko oli epäyhtenäinen (heterogeeninen) eli koostui erityyppisistä potilaista: kortikaalinen multi-infarktitauti, aivohalvauksen jälkeinen dementia (post-stroke dementia) ja muun muassa subkortikaalinen pienten suonten tauti (SIVD) «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»7, «Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A ym. Subcortical ...»8. Alaryhmäanalyysissä havaittiin, ettei tehoa kognitioon ADAS-cog/11-asteikolla havaittu potilailla, joilla oli ns. kriittisen alueen infarkti. Yhtenäisempi SIVD-potilasjoukko saattaisi olla suositeltavampi tutkimuskohde «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»7, jossa kliinisen homogeenisuuden ohella kolinerginen puutos on ilmeisempi. Tässä tutkimuksessa kaikki alaryhmät kohenivat ADAS-cog/11-asteikolla arvioituna. Puhtaat potilasryhmät ovat vähemmistö, useimmiten vaskulaarista kognitiivista heikentymää (VCI) sairastavilla on samanaikaisia Alzheimer-muutoksia, eli tutkitut potilasryhmät eivät kaikki edusta tavanomaista potilasaineistoa. Tutkimusten kesto (26 viikkoa) oli lyhyt. Potilasmäärät olivat sinänsä riittäviä. Kognitiiviset arviointiasteikot (ADAS-cog ja EXIT-25) osoittivat kognition kohenemisen galantamiiniaktiiviryhmässä lumeryhmään nähden, sen sijaan yleisvaikutelmaa ja päivittäistä toimintakykyä arvioineet asteikot (CIBIC-plus ja ADCS-ADL) eivät kyenneet osoittamaan eroa. Löydös on samankaltainen kuin pääosassa donepetsiilitutkimuksia ja rivastigmiinitutkimuksia VD:ssa.

Alzheimer-tutkimuksista omaksuttujen päätetapahtumien arviointiasteikkojen pätevyyttä ja kliinistä merkitystä on arvosteltu. Mikä on ADAS-cog-asteikon (hajonta 0−70) 1 pisteen kohenemisen (sama tai hieman Alzheimer-tutkimuksia pienempi ADAS-cog-muutos) kliininen merkitys. ADCS-ADL-asteikkoja ei ollut aiemmin käytetty julkaistuissa VD-tutkimuksissa. On mahdollista, että ne ovat epäherkkiä tilanteissa, joissa lumeryhmä on vakaa eli lähtötasolla tutkimuksen päättyessä. Alzheimerin taudin kliinisen etenemisen mukaan ohjeistettu CIBIC-plus-arviointiasteikko on epäherkkä tilan kohenemiselle suhteessa lumeryhmään «Quinn J, Moore M, Benson DF ym. A videotaped CIBIC...»9. Alzheimer-tutkimuksissa hoitoryhmien ero perustuu useimmiten lumeryhmän nopeampaan heikkenemiseen. Vaskulaarisen dementian tutkimuksissa lumeryhmä oli vakaa. Tilastollinen merkitsevyys perustuu aktiiviryhmän selvään kognition kohentumiseen. Kognition muutos aktiiviryhmässä oli vähäinen eikä eroa todettu yleisvaikutelmassa, joten tutkimus ei tue galantamiinin käyttöä vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä tai vaskulaarisessa dementiassa.

Tutkimuksessa galantamiini oli turvallinen vaskulaarisessa dementiassa, joten valikoiduissa tapauksissa (esim. SIVD) on mahdollista kokeilla galantamiinia käyttöaiheen ulkopuolisella (off-label) aiheella, kunhan asiasta neuvotellaan potilaan ja läheisen kanssa ja kliinistä tehoa seurataan.

Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista, ks. lisätietoartikkeli «Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista»1.

Kirjallisuutta

  1. Craig D, Birks J. Galantamine for vascular cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004746 «PMID: 16437493»PubMed
  2. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S ym. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:1283-90 «PMID: 11965273»PubMed
  3. Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, ym. Results of a trial of galantamine in subjects with vascular dementia confirmed by central MRI reading. Proceedings of the 56th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN), San Francisco, CA, USA April 24 - MAy 1 2004; LBS009
  4. Auchus AP, Brashear HR, Salloway S ym. Galantamine treatment of vascular dementia: a randomized trial. Neurology 2007;69:448-58 «PMID: 17664404»PubMed
  5. Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Curr Med Res Opin 2008;24:2561-74 «PMID: 18674411»PubMed
  6. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:782-92 «PMID: 17689146»PubMed
  7. Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm Suppl 2000;59:23-30 «PMID: 10961414»PubMed
  8. Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A ym. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol 2002;1:426-36 «PMID: 12849365»PubMed
  9. Quinn J, Moore M, Benson DF ym. A videotaped CIBIC for dementia patients: validity and reliability in a simulated clinical trial. Neurology 2002;58:433-7 «PMID: 11839844»PubMed
  10. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-60 «PMID: 8094895»PubMed