Takaisin

Memantiinin vaikutus kognitioon tai yleisvaikutelmaan lievässä tai keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa

Näytönastekatsaukset
Timo Erkinjuntti
13.9.2016

Näytön aste: B

Memantiini ilmeisesti kohentaa kognitiota, mutta ei ilmeisesti vaikuta yleisvaikutelmaan lievää tai keskivaikeaa vaskulaarista dementiaa sairastavilla potilailla.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»1 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukainen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki 8.2.2006 mennessä julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu 2 tutkimukseen: Orgogozo ym. MMM 300 -tutkimus «Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A ym. Efficacy an...»2 ja Wilckok ym. MMM 500 -tutkimukseen «Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A ym. A double-blin...»3.

Tutkimusten kesto oli 28 viikkoa. Todennäköisen VD:n diagnoosi perustui NINDS-AIREN-kriteereihin «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»4. Aivojen tietokonetomografia (TT) tai aivojen magneettikuva (MK) tuli olla tehtynä 12 kuukautta ennen satunnaistamista. MMSE-arvon tuli olla MMM 300 -tutkimuksessa 12−20 ja MMM 500 -tutkimuksessa 10−22 (keskiarvo noin 17).

Tutkimukseen seulottiin 1 242 potilasta (MMM 300: N = 400, MMM 500: N = 844). Memantiiniannos oli 20 mg jaettuna kahteen annokseen vuorokaudessa. Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä N = 900 (MMM 300; n = 321, MMM 500; n = 579 potilasta: aktiivilääkeryhmään n = 460), (MMM 300 n = 165, MMM 500 n = 295), lumeryhmään n = 440 (MMM 300 n = 156, MMM 500 n = 284), MMM 30 keski-ikä 77, naisia 47 % ja MMM 500 keski-ikä 77 vuotta, naisia 48 %. Tutkimuksen keskeytti (drop-out) 148/900 (16,4 %). Aktiivi- ja lumeryhmän välillä ei ollut merkitsevää eroa.

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat MMM 300 -tutkimuksessa muutos seuraavissa mittareissa: ADAS-cog ja CIBIC-plus sekä toissijaisina päätetapahtumien muutos seuraavissa mittareissa: MMSE, CGI-C, GBS, NOSGER. MMM 500 -tutkimuksessa ensisijaiset päätetapahtumat olivat muutos seuraavissa mittareissa: ADAS-cog ja CGI-C, sekä toissijaisina päätetapahtumien muutos seuraavissa mittareissa: NOSGER, GBS. Päätetapahtumat analysoitiin ITT–LOCF-menetelmällä (Intend to Treat - Last Observation Carried Forward) ja OC-menetelmällä (observed cases).

Kognitio koheni merkitsevästi annoksella memantiini 20 mg lumeryhmään verrattuna ADAS-cog-asteikolla arvioituna (MMM30 ITT–LOCF, MMM500 OC) 29 viikon kohdalla: ADAS-cog 1,85; 95 % luottamusväli 0,88–2,83, p = 0,0002. D 1,10; 95 % luottamusväli 0,50–1,70, p = 0,0003.

Memantiini 20 mg ei eronnut lumeryhmästä yhteisvaikutelmaa arvioivilla asteikoilla 28 viikon kohdalla: WMD 0,03; 95 % luottamusväli -0,13–0,19, p = 0,72.

Omatoimisuus annoksella memantiini 20 mg ei eronnut lumeryhmästä NOSGER self care asteikoilla 28 viikon kohdalla; 0,12; 95 % luottamusväli -0,43–0,67, p = 0,66.

Memantiini 20 mg ei eronnut lumeryhmästä GBS-asteikolla tutkimuksen päättyessä (28 viikkoa); WMD -1,81; 95 % luottamusväli -4,21–0,58, p = 0,14 tai NOSGER kokonaisasteikolla WMD -0,92; 95 % luottamusväli -2,90–1,05, p = 0,4.

Useimmiten haittatapahtumat olivat lyhytkestoisia ja väistyivät lääkkeen käytön lopetuksen jälkeen. Aktiivi- ja lumeryhmässä oli samassa suhteessa tutkimuksen keskeyttäneitä tai haittatapahtumista kärsineitä mukaan lukien huimaus ja sekavuus. Ryhmät eivät eronneet kuolemantapausten suhteen.

«McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»1, «Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A ym. Efficacy an...»2, «Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A ym. A double-blin...»3:

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Cochrane-katsauksen «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»1 kirjoittajat esittivät omina johtopäätöksinään, että memantiini kohentaa vähäisesti kognitiota, mutta ei kohenna yleisvaikutelmaa ja päivittäistä toimintakykyä todennäköistä ja mahdollista vaskulaarista dementiaa sairastavilla. Meta-analyysi ei tue memantiinin käyttöä vaskulaarisessa dementiassa.

Kavirajanin ja Schneiderin systemaattisessa katsauksessa «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»5 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukainen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki joulukuuhun 2006 mennessä kokousabstrakteina tai alkuperäisjulkaisuina julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu 2 tutkimukseen: Orgogozo ym. MMM 300 tutkimus «Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A ym. Efficacy an...»2 ja Wilckok ym. MMM 500 -tutkimus «Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A ym. A double-blin...»3.

Kognitio koheni merkitsevästi memantiini 20 mg ryhmässä lumeryhmään verrattuna ADAS-cog-asteikolla arvioituna 28 viikon kohdalla: WMD -1,86; 95 % luottamusväli -2,79 – -0,94, p < 0,0001.

Yleisvaikutelmassa MMM300 -tutkimuksessa ei todettu eroa memantiini 20 mg aktiivi- ja lumeryhmän välillä: OR 1,34; 95 % luottamusväli 0,85−2,15, p = 0,21.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Kavirajanin ja Schneider esittivät omina johtopäätöksinään, että memantiinilla on vähäinen kognitiota kohentava vaikutus ilman vaikutusta yleisvaikutelmaan lievää ja keskivaikeaa todennäköistä vaskulaarista dementiaa sairastavilla. Tulokset eivät tue memantiinin käyttöä vaskulaarisessa dementiassa. Memantiinilla ei ole myyntilupaa vaskulaarisessa dementiassa Yhdysvalloissa eikä Euroopassa. Poikkeuksina myyntilupa vaskulaarisessa dementiassa memantiinilla on Argentiinassa, Brasiliassa ja Meksikossa (vuoden 2006 lopussa).

Yleinen kommentti:

Tutkimustuloksia arvioitaessa on esitetty seuraavaa: NINDS-AIREN-kriteereillä «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»4 valittu vaskulaarista dementiaa sairastavien dementia potilaiden joukko on epäyhtenäinen (heterogeeninen) eli koostuu erityyppisistä potilaista: kortikaalinen multi-infaktitauti, aivohalvauksen jälkeinen dementia (post-stroke dementia) ja muun muassa subkortikaalinen pienten suonten tauti (SIVD) «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»6, «Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A ym. Subcortical ...»7. Yhtenäisempi SIVD-potilasjoukko saattaisi olla suositeltavampi tutkimuskohde «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»6, jossa kliinisen homogeenisuuden ohella kolinerginen puutos on ilmeisempi. Puhtaat potilasryhmät ovat vähemmistö, useimmiten vaskulaarista kognitiivista heikentymää (VCI) sairastavilla on samanaikaisia Alzheimer-muutoksia, eli tutkitut potilasryhmät eivät kaikin puolin edusta tavanomaista potilasaineistoa. Tutkimusten kesto (28 viikkoa) oli lyhyt. Potilasmäärät olivat sinänsä riittäviä. Alzheimer-tutkimuksista omaksuttujen päätetapahtumien arviointiasteikkojen pätevyyttä ja kliinistä merkitystä on arvosteltu. Mikä on ADAS-cog-asteikon (hajonta 0−70) 1–2 pisteen kohenemisen (sama tai hieman Alzheimer-tutkimuksia pienempi muutos) kliininen merkitys. On esitetty, että esimerkiksi VADAS-cog, jossa on painotettu toiminnanohjauksen arviointia, olisi ADAS-cog-asteikkoa soveliaampi «Ylikoski R, Jokinen H, Andersen P ym. Comparison o...»8. Alzheimerin taudin kliinisen etenemisen mukaan ohjeistettu CIBIC-plus-arviointiasteikko on epäherkkä tilan kohenemiselle suhteessa lumeryhmään «Quinn J, Moore M, Benson DF ym. A videotaped CIBIC...»9. CGI-C-tutkimuksen käyttöä ei ole aiemmin julkaistu tässä potilasryhmässä. Alzheimer-tutkimuksissa hoitoryhmien ero perustuu useimmiten lumeryhmän nopeampaan heikkenemiseen. Vaskulaarisen dementian tutkimuksissa lumeryhmä on vakaa. Tilastollinen merkitsevyys perustuu aktiiviryhmän selvään kognition kohentumiseen.

Kognition muutos aktiiviryhmässä oli vähäinen eikä eroa todettu yleisvaikutelmassa, joten tutkimus ei tue memantiinin käyttöä vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä tai vaskulaarisessa dementiassa.

Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista, ks. lisätietoartikkeli «Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista»1.

Kirjallisuutta

  1. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  2. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A ym. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke 2002;33:1834-9 «PMID: 12105362»PubMed
  3. Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A ym. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 2002;17:297-305 «PMID: 12409683»PubMed
  4. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-60 «PMID: 8094895»PubMed
  5. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:782-92 «PMID: 17689146»PubMed
  6. Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm Suppl 2000;59:23-30 «PMID: 10961414»PubMed
  7. Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A ym. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol 2002;1:426-36 «PMID: 12849365»PubMed
  8. Ylikoski R, Jokinen H, Andersen P ym. Comparison of the Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive Subscale and the Vascular Dementia Assessment Scale in differentiating elderly individuals with different degrees of white matter changes. The LADIS Study. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:73-81 «PMID: 17565216»PubMed
  9. Quinn J, Moore M, Benson DF ym. A videotaped CIBIC for dementia patients: validity and reliability in a simulated clinical trial. Neurology 2002;58:433-7 «PMID: 11839844»PubMed