Takaisin

Pitkävaikutteisen beeta2-agonistin ja inhalaatiosteroidin yhdistelmä astman hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Kankaanranta
30.8.2012

Näytön aste: A

Aikuisilla astmapotilailla, jotka oireilevat säännöllisestä pienestä tai keskisuuresta inhalaatiosteroidiannoksesta ja kohtauslääkkeestä huolimatta, tehokkain hoitovaihtoehto on pitkävaikutteisen beeta2-agonistin (LABA) ja inhaloitavan kortikosteroidin yhdistelmä.

LABA + inhalaatiosteroidi vs. sama annos inhalaatiosteroidia kroonisen astman hoidossa

Cochrane-analyysissä «Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I ym. Addit...»1 verrattiin inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta 2-agonistin (LABA) yhdistelmää inhalaatiosteroidiin ja lumelääkkeeseen kroonisen astman hoidossa potilailla (yli 2-vuotiaat lapset ja aikuiset), joilla oli oireinen astma huolimatta säännöllisestä inhalaatiosteroidin käytöstä. Analyysiin otettiin mukaan 77 erillistä vertailua 21 248 potilaalla (4 625 lasta ja 16 623 aikuista). Yleisimmin formoteroli tai salmeteroli lisättiin pieniannoksisen inhalaatiosteroidin (200–400 μg/vrk beklometasonia tai vastaava) rinnalle.

Päivittäisen pitkävaikutteisen beeta 2-agonistin lisääminen inhalaatiosteroidin rinnalle vähensi tablettisteroidikuuria vaativien pahenemisvaiheiden ilmenemistä 23 % (15 %:sta 11 %:iin) (RR 0.77, 95 % luottamusväli 0.68–0.87, 28 tutkimusta, 6 808 osallistujaa). Lisäämällä pitkävaikutteinen beeta 2-agonisti lääkitykseen NNT-luku tablettisteroidikuuria vaativan pahenemisvaiheen ehkäisemiseksi oli 41 (95 % luottamusväli 29–72).

Suurin osa näihin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli aikuisia, joten lasten kohdalla ei tilastollisesti merkittävää eroa havaittu (RR 0.89, 95 % luottamusväli 0.58–1.39).

Tavanomaista suurempi pitkävaikutteisen beeta 2-agonistin annos tyypillisesti tuotti vähemmän hyötyä. Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa vakavien haittavaikutusten (RR 1.06, 95 % luottamusväli 0.87–1.30) suhteen.

Sen sijaan LABA + inhalaatiosteroidi yhdistelmä paransi FEV1-arvoa lähtötasoon verrattuna (0.11 L, 95 % luottamusväli 0.09–0.13), oirevapaiden päivien osuutta (11.88 %, 95 % luottamusväli 8.25–15.50) ja kohtauslääkkeen tarvetta (-0.58 annosta /vrk, 95 % luottamusväli -0.80 – -0.35) sekä vähensi tutkimuksen keskeyttämistä huonon astman hoitotasapainon vuoksi (RR 0.50, 95 % luottamusväli 0.41–0.61) ja tutkimuksen keskeyttämisiä mistä syystä tahansa (RR 0.80, 95 % luottamusväli 0.75–0.87) paremmin kuin pelkkä inhalaatiosteroidi.

Ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa kaikkien haittavaikutusten (RR 1.00, 95 % 0.97–1.04) ja tutkimusten keskeyttämisessä haittavaikutusten vuoksi (RR 1.04, 95 % luottamusväli 0.86–1.26).

Cochrane-katsauksen tekijöiden johtopäätökset:

Säännöllisestä inhalaatiosteroidilääkityksestä huolimatta oireilevilla astmapotilailla LABA + inhalaatiosteroidi yhdistelmä vähentää tablettisteroidia vaativia pahenemisvaiheita verrattuna pelkkään inhalaatiosteroidiin. Samoin se parantaa merkittävästi keuhkojen toimintakokeiden tuloksia, vähentää oireita ja kohtauslääkkeen tarvetta verrattuna pelkkään inhalaatiosteroidiin, eikä haittavaikutuksissa ole merkittäviä eroja. Lapsilla tulokset ovat epävarmempia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

LABA + inhalaatiosteroidi vs. isompi annos inhalaatiosteroidia kroonisen astman hoidossa

Cochrane-analyysissä «Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I ym. Addit...»2 verrattiin inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta 2-agonistin (LABA) yhdistelmää inhalaatiosteroidiin ja lumelääkkeeseen kroonisen astman hoidossa potilailla (yli 2-vuotiaat lapset ja aikuiset), joilla oli krooninen oireinen astma huolimatta säännöllisestä inhalaatiosteroidin käytöstä. Analyysiin otettiin mukaan 48 erillistä vertailua 15 155 potilaalla (1 155 lasta ja 14 000 aikuista), joilla oli yleensä keskivaikea hengitysteiden obstruktio (FEV1 60–79 % viitearvosta). Yleisimmin formoteroli tai salmeteroli lisättiin inhalaatiosteroidin (400 μg/vrk beklometasonia tai vastaava) rinnalle, ja tätä verrattiin isompaan inhalaatiosteroidiannokseen (keskimäärin 1 000 μg/vrk beklometasonia tai vastaava). Tutkimusten kesto oli yleensä 24 viikkoa tai vähemmän.

Päivittäisen pitkävaikutteisen beeta 2-agonistin lisääminen inhalaatiosteroidin rinnalle vähensi tablettisteroidikuuria vaativien pahenemisvaiheiden ilmenemistä 11.45 %:sta 10 %:iin (RR 0.88, 95 % luottamusväli 0.78–0.98, 27 tutkimusta, 10 578 osallistujaa). Lisäämällä pitkävaikutteinen beeta 2-agonisti lääkitykseen NNT-luku tablettisteroidikuuria vaativan pahenemisvaiheen ehkäisemiseksi oli 73 (tutkimuksen kesto keskimäärin 12 viikkoa).

Suurin osa näihin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli aikuisia, joten lasten kohdalla ei tilastollisesti merkittävää eroa havaittu (RR 1.24, 95 % luottamusväli 0.58–2.66). Sen sijaan lapsilla näyttäisi olevan suuntaus (ei tilastollisesti merkitsevä) siihen, että sairaalaan joutuminen oli tavanomaisempaa yhdistelmähoitoa saaneilla (RR 2.21, 95 % luottamusväli 0.74–6.64).

Kokonaisuutena ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa vakavien haittavaikutusten (RR 1.12, 95 % luottamusväli 0.91–1.37) tai sairaalahoitoon joutumisen (RR 1.02, 95 % luottamusväli 0.67–1.56) suhteen.

Sen sijaan LABA + inhalaatiosteroidi yhdistelmä paransi FEV1-arvoa lähtötasoon verrattuna (0.08 L, 95 % luottamusväli 0.06–0.09), aamu- tai klinikka-PEF-arvoja 16.30 l/min, 95 % luottamusväli 13.48–19.11) ja kohtauslääkkeen tarvetta (-0.48 annosta /päivä, 95 % luottamusväli -0.77 – -0.20) sekä vähensi tutkimuksen keskeyttämistä huonon astman hoitotasapainon vuoksi (RR 0.71, 95 % luottamusväli 0.56–0.91) paremmin kuin suurempi annos inhalaatiosteroidia. Ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa kaikkien haittavaikutusten (RR 0.99, 95 % luottamusväli 0.95–1.03) suhteen, mutta vapina tai tärinä oli yleisempää yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (RR 1.84, 95 % luottamusväli 1.20–2.82) ja nielun hiivaongelmat harvinaisempia (RR 0.58, 95 % luottamusväli 0.40–0.86) kuin korkeampaa inhalaatiosteroidiannosta saaneiden ryhmässä. Äänenkäheyden tai päänsäryn suhteen ryhmien välillä ei ollut eroja.

Cochrane-katsauksen tekijöiden johtopäätökset:

Säännöllisestä inhalaatiosteroidilääkityksestä huolimatta oireilevilla astmapotilailla LABA + inhalaatiosteroidi yhdistelmä vähentää tablettisteroidia vaativia pahenemisvaiheita verrattuna pelkkään suurempaan annokseen inhalaatiosteroidia. Samoin se parantaa merkittävästi keuhkojen toimintakokeiden tuloksia, vähentää oireita ja kohtauslääkkeen tarvetta verrattuna pelkkään inhalaatiosteroidiin. Lukuun ottamatta lisääntynyttä vapina- tai tärinäoiretta ja vähäisempiä nielun hiivaongelmia yhdistelmähoitoryhmässä, molemmat hoitomuodot näyttivät olevan suhteellisen turvallisia aikuisilla. Lapsilla tulokset ovat epävarmempia ja viittaavat jopa mahdollisesti lisääntyneeseen astmakohtausten ja sairaalahoitojen riskiin yhdistelmähoidolla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

LABA + inhalaatiosteroidi vs. leukotrieeniantagonisti (LTRA) + inhalaatiosteroidi kroonisen astman hoidossa

Cochrane-analyysissä «Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Addition to i...»3 verrattiin inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin (LABA) yhdistelmää inhalaatiosteroidin ja leukotrieeniantagonistin yhdistelmään kroonisen astman hoidossa potilailla (yli 6-vuotiaat lapset ja aikuiset), joilla oli krooninen oireinen astma huolimatta säännöllisestä inhalaatiosteroidin käytöstä. Analyysiin otettiin mukaan 17 erillistä vertailua 7 032 potilaalla (182 iältään 6–17-vuotiasta lasta ja 6 850 aikuista).

Päivittäisen pitkävaikutteisen beeta2-agonistin lisääminen inhalaatiosteroidin rinnalle vähensi tablettisteroidikuuria vaativien pahenemisvaiheiden ilmenemistä 11 %:sta 9 %:iin (RR 0.83, 95 % luottamusväli 0.71–0.97, 6 tutkimusta, 5 571 osallistujaa) verrattuna inhalaatiosteroidin ja leukotrieeniantagonistin lisäämiseen. Lisäämällä pitkävaikutteinen beeta2-agonisti lääkitykseen NNT-luku tablettisteroidikuuria vaativan pahenemisvaiheen ehkäisemiseksi oli 38 (95 % luottamusväli 22–244) 48 viikon aikana verrattuna inhalaatiosteroidin ja leukotrieeniantagonistin yhdistelmään. Leukotrieeniantagonistin laatu ei vaikuttanut tuloksiin. Ero näytti selvemmältä tutkimuksissa, joissa käytettiin ns. yhdistelmävalmistetta inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin annostelemiseksi.

Suurin osa näihin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli aikuisia, joten vähäisestä potilasmäärästä johtuen ei lasten tuloksista voi tehdä arviota.

Vakavat haittavaikutukset olivat yleisempiä inhalaatiosteroidia ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia saavien ryhmässä (RR 1.35, 95 % luottamusväli 1.00–1.82), ja NNT-luku sille, että aiheutetaan vakava haittavaikutus yhdelle potilaalla LABA-ryhmässä 48 viikon aikana, on 78 (95 % luottamusväli 33–ääretön).

Mielenkiintoista kuitenkin oli, että tutkimuksen keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi oli yhtä yleistä molemmissa ryhmissä (RR 1.01, 95 % luottamusväli 0.79–1.29).

Sen sijaan LABA + inhalaatiosteroidi yhdistelmä paransi FEV1-arvoa lähtötasoon verrattuna (0.08 L, 95 % luottamusväli 0.06–0.10), aamu-PEF-arvoja 15.36 l/min, 95 % luottamusväli 11.35–19.37), oirevapaiden päivien osuutta (7.27 %, 95 % luottamusväli 4.71–9.83) ja kohtauslääkkeen tarvetta (-0.49 annosta/vrk, 95 % luottamusväli -0.75 – -0.24) paremmin kuin inhalaatiosteroidin ja leukotrieeniantagonistin yhdistelmä. Tutkimuksen keskeyttäminen oli harvinaisempaa inhalaatiosteroidia ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia saaneessa ryhmässä (RR 0.84, 95 % luottamusväli 0.74–0.96).

Cochrane-katsauksen tekijöiden johtopäätökset:

Säännöllisestä inhalaatiosteroidilääkityksestä huolimatta oireilevilla astmapotilailla LABA + inhalaatiosteroidi yhdistelmä vähentää tablettisteroidia vaativia pahenemisvaiheita verrattuna inhalaatiosteroidin ja leukotrieeniantagonistin yhdistelmään. Samoin se parantaa merkittävästi keuhkojen toimintakokeiden tuloksia, vähentää oireita ja kohtauslääkkeen tarvetta verrattuna inhalaatiosteroidin ja leukotrieeniantagonistin yhdistelmään. Sen sijaan vakavat haittavaikutukset näyttävät olevan yleisempiä pitkävaikutteista beeta 2-agonistia saavilla.

Lasten kohdalla ei kyetä määrittämään, kumpi "add-on"-terapiamuoto on parempi astman hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Muita aihepiiriin liittyviä meta-analyyseja tai perusteellisia katsauksia, jotka päätyvät samanlaisiin johtopäätöksiin:

"Add-on" hoitovaihtoehdot astmaatikoilla, jotka oireilevat säännöllisestä inhalaatiosteroidista huolimatta

Perusteelliseen katsaukseeen (ei meta-analyysi) Kankaanranta ym. «Kankaanranta H, Lahdensuo A, Moilanen E ym. Add-on...»4 ovat keränneet julkaistut, satunnaistetut ja sokkoutetut tutkimukset aikuisilla astmaatikoilla, jotka oireilevat säännöllisestä inhalaatiosteroidihoidosta huolimatta. Katsauksessa verrataan neljää eri "Add-on"-vaihtoehtoa seuraavasti:

1. Inhalaatiosteroidiannoksen noston tuoma lisähyöty

2. LABA + ICS vs. ICS vähintään kaksinkertaisella annoksella

3. LTRA + ICS vs. ICS vähintään kaksinkertaisella annoksella

4. Teofylliini + ICS vs. ICS vähintään kaksinkertaisella annoksella

5. LABA + ICS vs. LTRA vs. ICS

Tulokset ovat linjassa yllä esitettyjen Cochrane-meta-analyysien kanssa puoltaen pitkävaikutteisen beeta2-agonistin ja inhalaatiosteroidin yhdistelmää ensisijaisena hoitovaihtoehtona.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Salmeteroli ja inhalaatiosteroidi vs. suurempi annos inhalaatiosteroidia

Meta-analyysissä «Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of ...»5 (9 tutkimusta, kesto ≥ 12 viikkoa, yhteensä 3 685 potilasta) verrattiin suurempaa inhalaatiosteroidiannosta tai salmeterolin lisäämistä lääkitykseen inhalaatiosteroidilääkityksestä huolimatta oireilevilla astmaatikoilla (ikä ≥ 12 vuotta). Tulokset vastaavat hyvin yllä esitetyn Cochrane-analyysin tuloksia keuhkofunktioiden, oireiden ja pahenemisvaiheiden suhteen salmeterolin lisäämisen eduksi. Erona yllämainittuun Cochrane-analyysiin on se, että tähän meta-analyysiin otettiin vain salmeterolilla tehtyjä tutkimuksia, vain satunnaistettuja ja sokkoutettuja tutkimuksia sekä tutkimuksia, joiden kesto oli ≥ 12 viikkoa. Siten Cochrane-meta-analyysissä «Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I ym. Addit...»2 on mukana joitakin tekniseltä laadulta hieman heikkotasoisempia tutkimuksia.

Toinen samalla asetelmalla tehty meta-analyysi «Masoli M, Weatherall M, Holt S ym. Moderate dose i...»6 sisälsi enemmän samanlaisia tutkimuksia (12 tutkimusta, 4 576 potilasta) ja raportoi, että vähintään kaksinkertaista inhalaatiosteroidiannosta saavilla oli 1.58-kertainen riski (OR, 95 % luottamusväli 1.12–2.24) joutua pois tutkimuksesta astman huonon tilanteen vuoksi ja 1.35-kertainen riski (95 % luottamusväli 1.10–1.66) saada vähintään yksi keskivaikea tai vaikea astman pahenemisvaihe verrattuna niihin, joita hoidettiin salmeterolin ja inhalaatiosteroidin yhdistelmällä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

LABA + inhalaatiosteroidi vs. inhalaatiosteroidi kroonisen astman hoidossa: seuranta-tutkimusten meta-analyysi

Meta-analyysiin «Hirst C, Calingaert B, Stanford R ym. Use of long-...»7 kerättiin seuranta-tutkimuksia (kohorttitutkimus tai tapaus-verrokkiasetelma), joissa päätetapahtumana oli astman pahenemisvaihe, joka johti joko sairaalahoitoon tai ensiapukäyntiin. Tapahtumien ilmaantumista verrattiin aikuisilla, jotka saivat pitkävaikutteista beeta2-agonistia ja inhalaatiosteroidia yhdistelmävalmisteena ja vertailuryhmässä pelkkää inhalaatiosteroidia. Meta-analyysiin otettiin 7 tutkimusta, jotka kaikki olivat retrospektiivisiä Yhdysvalloissa tehtyjä kohorttitutkimuksia, joissa oli noin 96 000 potilasta.

Pitkävaikutteista beeta2-agonistia ja inhalaatiosteroidia sisältävän yhdistelmävalmisteen käyttöön liittyi pienempi riski (OR 0.82; 95 % luottamusväli 0.72–0.94) päätyä astman vaikeutumisen vuoksi ensiapukäyntiin tai sairaalahoitoon kuin pelkkää inhalaatiosteroidia käyttävillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Aihepiiristä on tehty myös kattava systemaattinen katsaus «Shepherd J, Rogers G, Anderson R ym. Systematic re...»8 osana National Institute for Health Research (NIHR) järjestelmään kuuluvaa Health Technology Assessment (HTA) ohjelmaa Iso-Britannian terveydenhuollon NHS:n päättävien elinten (National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) and the National Screening Committee

(NSC)) käyttöön. Katsauksessa vertaillaan laajasti eri inhalaatiosteroidien annosvaihtoehtoja sekä verrataan pitkävaikutteisen beeta2-agonistin ja inhalaatiosteroidin yhdistelmää muun muassa suurempaan annokseen inhalaatiosteroidia (asetelma kuten tutkimuksissa 2 ja 4–6) hieman erilaisia sisäänotto- ja poissulkukriteereitä käyttäen.

Arvioinnin tulokset ovat yleisesti ottaen hyvin linjassa yllä kuvattujen tutkimusten kanssa, mutta analyysin laajuuden vuoksi niitä ei tässä käydä yksityiskohtaisesti läpi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kirjallisuutta

  1. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I ym. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2010;(5):CD005535 «PMID: 20464739»PubMed
  2. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I ym. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2010;(4):CD005533 «PMID: 20393943»PubMed
  3. Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2011;(5):CD003137 «PMID: 21563136»PubMed
  4. Kankaanranta H, Lahdensuo A, Moilanen E ym. Add-on therapy options in asthma not adequately controlled by inhaled corticosteroids: a comprehensive review. Respir Res 2004;5:17 «PMID: 15509300»PubMed
  5. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ 2000;320:1368-73 «PMID: 10818025»PubMed
  6. Masoli M, Weatherall M, Holt S ym. Moderate dose inhaled corticosteroids plus salmeterol versus higher doses of inhaled corticosteroids in symptomatic asthma. Thorax 2005;60:730-4 «PMID: 16135679»PubMed
  7. Hirst C, Calingaert B, Stanford R ym. Use of long-acting beta-agonists and inhaled steroids in asthma: meta-analysis of observational studies. J Asthma 2010;47:439-46 «PMID: 20528600»PubMed
  8. Shepherd J, Rogers G, Anderson R ym. Systematic review and economic analysis of the comparative effectiveness of different inhaled corticosteroids and their usage with long-acting beta2 agonists for the treatment of chronic asthma in adults and children aged 12 years and over. Health Technol Assess 2008;12:iii-iv, 1-360 «PMID: 18485271»PubMed