Takaisin

PD-1-lääkkeet ei-pienisoluisen keuhkosyövän toisen linjan hoidossa

Näytönastekatsaukset
Jussi Koivunen
14.10.2016

Näytön aste: A

PD-1-lääkkeet nivolumabi ja pembrolitsumabi pidentävät potilaiden elossaoloaikaa ja vähentävät hoidon haittoja verrattuna dosetakseliin.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Brahmer J, Reckamp KL, Baas P ym. Nivolumab versus...»1 satunnaistettiin (n = 227) ECOG 0–1 -suorituskyvyn omaavia potilaita, joilla oli levyepiteelihistologian omaava tauti, joka oli edennyt ensilinjan platinayhdistelmäsytostaattihoidon aikana tai sen jälkeen, saamaan joko nivolumabia tai dosetakselia.

Tutkimuksessa radiologiset hoitovasteet lisääntyivät 9 %:sta 20 %:iin (p = 0,008), taudin etenemisvapaa aika 2,8 kuukaudesta 3,5 kuukauteen (HR = 0,62, p < 0,001), mediaani elossaoloaika 6,0 kuukaudesta 9,2 kuukauteen (HR = 0,59, p < 0,001) ja 1 vuoden elossaolevien osuus 24 %:sta 42 %:iin nivolumabihoidolla verrattuna dosetakseliin.

Verrattuna dosetakseliin nivolumabihoitoon liittyi vähemmän haittavaikutuksia (58 vs 86 %) ja vakavia haittavaikutuksia (7 vs 55 %). Selkeitä hoidosta hyötyviä alaryhmiä tutkimuksessa ei havaittu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L ym. Nivolumab versu...»2 satunnaistettiin (n = 582) ECOG 0–1-suorituskyvyn omaavia potilaita, joilla oli ei-levyepiteelihistologian omaava tauti, joka oli edennyt ensilinjan platinayhdistelmäsytostaattihoidon aikana tai sen jälkeen, saamaan joko nivolumabia tai dosetakselia. Mikäli potilaalla oli kasvaimessa aktivoiva EGFR- tai ALK-muutos, potilaiden oli lisäksi täytynyt saada tyrosiinikinaasin estäjä -lääkitystä.

Tutkimuksessa radiologiset hoitovasteet lisääntyivät 12 %:sta 19 %:iin (p = 0,02), mediaani elossaoloaika 9,4 kuukaudesta 12,2 kuukauteen (HR = 0,73, p < 0,0002) ja 1 vuoden elossaolevien osuus 39 %:sta 51 %:iin nivolumabihoidolla verrattuna dosetakseliin. Taudin mediaani etenemisvapaa-aika oli päinvastoin suurempi dosetakselia saaneilla potilailla (4,3 vs. 2,3 kk, HR = 0,92, p = 0,39) mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Verrattuna dosetakseliin nivolumabihoitoon liittyi vähemmän haittavaikutuksia (69 vs 88 %) ja vakavia haittavaikutuksia (10 vs 54 %). Elossaolon suhteen tehdyssä alaryhmäanalyysissä nivolumabi ei ollut dosetakselia parempi potilaille, joille hoito oli annettu kolmannessa linjassa, ja jotka eivät omanneet tupakointihistoriaa, tai kasvaimessa oli todettavissa EGFR-mutaatio. Potilaat, joilla kasvaimen PD-L1-ilmentymä oli positiivinen (≥ 5 % tai ≥ 10 % kasvainsoluista), hyötyivät hoidosta elossaolon suhteen selkeästi enemmän verrattuna matalan ilmentymän (< 5 % tai < 10 % kasvainsoluista) potilaisiin, joilla nivolumabi ei ollut dosetakselia parempi.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Herbst RS, Baas P, Kim DW ym. Pembrolizumab versus...»3 satunnaistettiin (n = 1 034) ECOG 0–1-suorituskyvyn omaavia potilaita, joiden tauti oli edennyt ensilinjan platinayhdistelmäsytostaattihoidon aikana tai sen jälkeen ja PD-L1 oli positiivinen ≥ 1 % kasvainsoluista (66 % potilaista), saamaan kahta annostasoa (2 tai 10 mg/kg) pembrolitsumabia tai dosetakselia. Mikäli potilaalla oli kasvaimessa aktivoiva EGFR- tai ALK-muutos, potilaiden oli lisäksi täytynyt saada tyrosiinikinaasin estäjä -lääkitystä.

Tutkimuksessa kahden eri pembrolitsumbin annostason välillä ei ollut merkittävää eroa. Alla on esitetty tulokset vain hyväksytyn mukaisella annoksella (2 mg/kg).

Tutkimuksessa taudin etenemisvapaa aika ei lisääntynyt mutta mediaani elossaoloaika parani 8,5 kuukaudesta 10,4 kuukauteen (HR = 0,71, p = 0,0008) ja 1 vuoden elossaolevien osuus 34,6 %:sta 52,3 %:iin pembrolitsumabihoidolla verrattuna dosetakseliin. Potilailla, joilla kasvaimen PD-L1-ilmentymä oli todettavissa ≥ 50 % kasvainsoluista (28 % potilaista), mediaani taudin etenemisvapaa parani 4,1 kuukaudesta 5,0 kuukauteen (HR = 0,59, p = 0,0001) ja mediaani elossaoloaika parani 8,2 kuukaudesta 14,9 kuukauteen (HR = 0,54, p = 0,0002) pembrolitsumabilla verrattuna dosetakseliin.

Verrattuna dosetakseliin, pembrolitsumabiin liittyi vähemmän haittavaikutuksia (63 vs 81 %) ja vakavia haittavaikutuksia (13 vs. 35 %). Elossaolon suhteen tehdyssä alaryhmäanalyysissä pembrolitusmabin hyöty verrattuna dosetakselia oli pienin, jos kasvaimessa oli todettavissa EGFR-mutaatio.

Kommentti: PD-1-lääkehoidot osana toisen linjan asetelmaa parantavat elossaoloa dosetakseliin verrattuna ja ovat paremmin siedettyjä mutta lisäävät merkittävästi lääkehoidon kustannuksia. Tutkimuksiin valitut potilasjoukot edustavat vain pientä osaa tavallisista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista. Valikoimattomassa potilasjoukossa vain noin 20 % potilaista hyötyy PD-1-lääkehoidosta. Hoitovasteet ovat todennäköisempiä, jos potilaalla on voimakkaampi PD-L1-ilmentymä kasvaimessa, hänellä on merkittävä tupakointihistoria eikä kasvaimessa ole todettavissa EGFR-mutaatiota. Myös ALK-translokaation omaavien potilaiden vaste PD-L1-lääkkeille on epätodennäköinen. PD-1-lääkkeiden hyödyt tulevat nopeasti, yleensä viimeistään 8–10 viikkoa hoidon aloituksesta, eivätkä tätä pidemmät hoitojaksot ole perusteltuja, jos kliinistä tai radiologista hyötyä ei nähdä. Tutkimuksissa PD-1-lääkkeitä on jatkettu taudin etenemiseen tai vakavien haittojen ilmaantumiseen. Voi olla, että lyhemmät hoitojaksot tuovat vastaavan hyödyn pienemmillä lääkekustannuksilla. Monissa Suomen keskuksissa PD-1-lääkehoidon yhtäjaksoinen kesto on rajoitettu (esim. 6 kk).

Kirjallisuutta

  1. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P ym. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35 «PMID: 26028407»PubMed
  2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L ym. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:1627-39 «PMID: 26412456»PubMed
  3. Herbst RS, Baas P, Kim DW ym. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540-50 «PMID: 26712084»PubMed