Takaisin Tulosta

Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajan käyttö sepelvaltimotautikohtauksen hoidossa

Lisätietoa aiheesta
Ilkka Tierala
28.4.2014

Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajia käytetään ASAn, klopidogreelin ja pienimolekyylisen hepariinin tai fondaparinuuksin ohelle invasiiviseen arvioon meneville suuren vaaran potilaille. Ne vähentävät kuolleisuutta ja sydäninfarktin vaaraa jo ennen pallolaajennusta. Niiden käyttö voidaan aloittaa invasiivisen hoitolinjan potilaille ennen angiografiaa, kun potilaan todetaan kuuluvan suuren vaaran ryhmään ja todetaan jatkuva iskemia muusta aloitetusta lääkityksestä huolimatta. Samanaikaisesti tulee arvioida, ettei verenvuotovaara ole suurentunut.

Sepelvaltimon verihiutaletulpan synnyssä ovat avainasemassa glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorit, jotka aktivoituessaan sitovat fibrinogeenia verihiutaleiden välille. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajat ovat lääkeaineryhmä, jotka estävät glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien toimintaa, jolloin verihiutaleiden välinen fibrinogeenisiltojen muodostuminen estyy.

Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajien tehoa on selvitetty laajamittaisesti sepelvaltimotautikohtauksessa sekä sepelvaltimon pallolaajennuksen yhteydessä. Niiden on todettu vähentävän merkittävästi kuolleisuutta ja sydäninfarktien määrää. Lääkitys vähentää myös merkittävästi revaskularisaation tarvetta. Hyödyn on todettu kestävän vähintään kuuden kuukauden ajan «Kong DF, Califf RM, Miller DP ym. Clinical outcome...»1, «Bhatt DL, Topol EJ. Current role of platelet glyco...»2. Näyttö lääkkeiden pelkästään kuolleisuutta alentavasta vaikutuksesta on niukkaa, sillä varhaista kuolleisuutta alentava vaikutus häipyy kuukauden seurannassa «Kong DF, Califf RM, Miller DP ym. Clinical outcome...»1, «Brown DL, Fann CS, Chang CJ. Meta-analysis of effe...»3.

Glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjien hyöty osoitettiin ensimmäisen kerran sepelvaltimon pallolaajennuspotilailla. Osassa tutkimuksista on selvitetty lääkityksen tehoa suuren vaaran pallolaajennuspotilailla sekä puhtaasti sepelvaltimotautikohtauksen saaneilla «Use of a monoclonal antibody directed against the ...»4, «Randomised placebo-controlled trial of abciximab b...»5. Toisaalta lääkitystä on tutkittu myös pienen vaaran stabiilia sepelvaltimotautia sairastavilla elektiivisen pallolaajennuksen yhteydessä «ESPRIT Investigators. Enhanced Suppression of the ...»6. Näiden tutkimusten perusteella glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajat alensivat kuolleisuutta ja sydäninfarktivaaraa lumeeseen verrattuna suhteellisesti 48 % kuukauden seuranta-aikana. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajien hyödyllisten vaikutusten on todettu säilyvän myös vuoden seurannassa «O'Shea JC, Buller CE, Cantor WJ ym. Long-term effi...»7. Pelkästään kuolleisuutta arvioitaessa glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajien positiivinen vaikutus laimenee. Merkittävä pitkäaikaisseurannassa säilyvä kuolleisuutta alentava vaikutus on todettu vain absiksimabilla yhden tutkimuksen «EPISTENT Investigators. Randomised placebo-control...»8 perusteella, jossa viidesosalla potilaista oli sepelvaltimotautikohtaus.

EPIC-tutkimus oli lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa 2 099 potilasta satunnaistettiin kolmeen ryhmään «Use of a monoclonal antibody directed against the ...»4. Yksi ryhmä sai (n = 695) absiksimabiboluksen (0,25 mg/kg) sekä 12 tunnin lumeinfuusion, toinen ryhmä (n = 708) vastaavan absiksimabiboluksen sekä 12 tunnin infuusion (10 µg/min) ja kolmas ryhmä (n = 696) lumelääkettä. Tutkimukseen hyväksyttiin mukaan suuren vaaran pallolaajennuspotilaita, joilla oli joko epästabiili angina pectoris, uhkaava sydäninfarkti tai sellainen sepelvaltimoahtauman tyyppi, jonka tiedetään olevan altis akuutille tukkeumalle. Kaikki potilaat saivat asetyylisalisyylihappoa sekä suonensisäistä hepariinia, ja tutkimuslääkebolus annosteltiin vähintään 10 minuuttia ennen pallolaajennusta. Vain 0,6 %:lle potilaista laitettiin pallolaajennuksen yhteydessä stentti. Kuukauden kuluttua absiksimabi-infuusiolla hoidettujen kuolleisuus, sydäninfarktien määrä sekä revaskularisaation tarve oli suhteellisesti 35 % pienempi lumeryhmään verrattuna (8,3 % vs 12,8 %, p = 0,008). Tapahtumavaara oli 13 % pienempi vielä kolmen vuoden seurannassa (41,1 % vs 47,2 %, p = 0,009). Alaryhmäanalyysin perusteella absiksimabista hyötyivät etenkin epästabiilit angina pectoris -potilaat (n = 489), joiden tapahtumavaara oli 60 % pienempi kuin lumelääkeryhmän.

Restore-tutkimuksessa «Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade...»9 satunnaistettiin sokkoutettuna 2 141 pallolaajennuspotilasta lumelääkitykseen tai tirofibaaniin. Mukaan otettiin potilaat, joilla oli sepelvaltimotautikohtaus ja siihen sopivia oireita enintään 72 tuntia aiemmin. Suurimmalla osalla potilaista oli epästabiili angina pectoris (70 %) ja lopuilla joko ei-ST-nousuinfarkti tai ST-nousuinfarkti. Välittömästi ennen pallolaajennusta potilaat saivat joko lume- tai tirofibaaniboluksen (10 µg/kg), ja sen jälkeen 36 tunnin infuusion (0,15 µg/kg/min). Kaikilla oli käytössä aspiriini, ja toimenpiteen aikana suonensisäinen hepariini. Tirofibaani vähensi varhaista komplikaatiovaaraa (kuolema, sydäninfarktien määrä, revaskularisaatiotarve, akuutti suonitukkeuma) 38 % lumelääkkeeseen verrattuna (5,4 % vs 8,7 %, p = 0,005), mutta kuukauden seurannassa ero ei enää ollut merkittävä.

Impact II -tutkimus «Randomised placebo-controlled trial of effect of e...»10 vertasi sokkoutettuna eptifibatidia lumelääkitykseen pallolaajennuspotilailla (n = 4 010), joista 40 %:lla oli sepelvaltimotautikohtaus. Sepelvaltimon stentti laitettiin 1,4 %:lle potilaista. Satunnaistamisen jälkeen 139 potilasta suljettiin pois tutkimuksesta ennen sokkoutettua lääkitystä, koska sepelvaltimoanatomia todettiin sopimattomaksi pallolaajennukseen. Kun nämä potilaat jätettiin pois analyysistä, todettiin, että eptifibatidi vähensi kuoleman, sydäninfarktin, revaskularisaation sekä akuutin suonitukkeuman vaaraa lumelääkettä tehokkaammin kuukauden seurannassa (9,1 % vs 11,6 %, p = 0,035). Eptifibatidibolus (135 µg/kg) annettiin 10–60 minuuttia ennen pallolaajennusta, minkä jälkeen jatkettiin infuusiolla (0,5 µg/kg/min tai 0,75 µg/kg/min) 20–24 tunnin ajan.

Epilog-tutkimus «EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/II...»11 vertasi absiksimabia lumehoitoon pienemmän vaaran pallolaajennuspotilailla. Näistä 48 %:lla oli kliinisin perustein epästabiili angina pectoris, vaikka tutkimuksen poissulkukriteerinä oli tuore, alle 24 tuntia aikaisemmin alkanut epästabiili oireisto yhdistyneenä iskeemisiin EKG-muutoksiin. Mukaan otettiin 2 792 potilasta, jotka saivat satunnaistetusti kaksoisokkoutettuna absiksimabia sekä pieniannoshepariinia (n = 935), absiksimabia sekä standardihepariinia (n = 939) tai lumelääkettä sekä standardihepariinia (n = 918). Absiksimabi annettiin boluksena 10–60 minuuttia ennen pallolaajennusta (0,25 mg/kg) ja jatkettiin infuusiona (0,125 µg/kg/min) 12 tunnin ajan. Standardihepariinin annos oli 100 yksikköä/kg ja pieniannoshepariinin 70 yksikköä/kg. Molemmissa aktiivihoitoryhmissä kuolleisuus, sydäninfarktien määrä sekä kiireellisen revaskularisaation tarve kuukauden seurannassa olivat merkittävästi kontrolliryhmää pienempiä (5,2 % ja 5,4 % vs 11,7 %, p < 0,001).

Capture-tutkimuksen «Randomised placebo-controlled trial of abciximab b...»5 sisäänottokriteereinä olivat epästabiili angina pectoris -oireisto (leporintakipu enintään 48 tuntia aikaisemmin) sekä iskemiaan sopivat EKG-muutokset. Sepelvaltimovarjoainekuvauksen jälkeen pallolaajennukseen soveltuvat potilaat (n = 1 265) satunnaistettiin joko absiksimabi- tai lumelääkeryhmään. Absiksimabia (0,25 mg/kg bolus, infuusio 10 µg/min) tai vastaava lumelääkettä infusoitiin 18–24 tunnin ajan, minkä jälkeen suoritettiin pallolaajennus. Sen jälkeen sokkoutettua hoitoa jatkettiin vielä tunnin ajan. Molemmat ryhmät saivat myös samanaikaisesti hepariini-infuusion. Kuukauden seurannassa aktiivihoito vähensi kuolleisuutta, sydäninfarktivaaraa sekä kiireellisen revaskularisaation tarvetta merkittävästi kontrolliin verrattuna (11,3 % vs 15,9 %, p = 0,012).

Epistent-tutkimus selvitti, onko absiksimabista hyötyä sepelvaltimon stenttauksen yhteydessä «EPISTENT Investigators. Randomised placebo-control...»8. Tutkimus satunnaisti 2 399 elektiiviseen tai kiireelliseen pallolaajennukseen tulevaa potilasta kolmeen ryhmään: sepelvaltimon stenttauksen yhteydessä lumelääkitys (n = 809), stenttauksen yhteydessä absiksimabi (n = 794) tai absiksimabi pelkän pallolaajennukseen yhteydessä (n = 794). Potilaista 20 %:lla oli tuore epästabiili angina pectoris -oireisto. Aspiriini ja suonensisäinen hepariini oli käytössä kaikilla potilailla ja molemmat stenttiryhmät saivat lisäksi tiklopidiiniä 500 mg/vrk. Absiksimabibolus (0,25 mg/kg) aloitettiin tunti ennen pallolaajennusta ja infuusiota jatkettiin 12 tuntia toimenpiteen jälkeen (0,125 µg/kg/min). Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana olivat yhdistetty kuolleisuus, sydäninfarktien määrä sekä kiireellisen revaskularisaation tarve kuukauden seurannassa. Tapahtumia oli merkittävästi vähemmän absiksimabi- sekä stenttiryhmässä verrattuna pelkkään stenttiryhmään (5,3 % vs 10,8 %, vaarasuhde 0,48, p < 0,001). Alaryhmäanalyysin perusteella absiksimabi stenttauksen lisänä vähensi epästabiilia anginaa sairastavien vaaran samalle tasolle kuin stabiilissa oirekuvassa. Pitkäaikaisseurannan perusteella absiksimabi alensi myös potilaiden kuolleisuutta. Vuoden seurannassa suhteellinen kuolleisuuden vaara oli 57 % pienempi ryhmässä, jotka hoidettiin stenttauksella sekä absiksimabilla pelkkään stenttiryhmään verrattuna (1,0 % vs 2,4 %, vaarasuhde 0,43, p = 0,037).

Esprit-tutkimuksessa satunnaistettiin sokkoutetusti 2 064 pienen vaaran pallolaajennuspotilasta eptifibatidihoitoon (n = 1 040) tai lumelääkitykseen (n = 1 024). Kaikille potilaille laitettiin uudemman sukupolven stentti, ja sen yhteydessä annettiin klopidogreelin kyllästysannos (300 mg). Potilailla oli myös käytössä aspiriini sekä suonensisäinen hepariini toimenpiteen aikana «ESPRIT Investigators. Enhanced Suppression of the ...»6. Potilaista 14 %:lla oli sepelvaltimotautikohtaus. Eptifibatidista annettiin bolusannos (180 µg/kg) ennen pallolaajennusta ja bolus uusittiin 10 minuutin kuluttua. Ensimmäisen boluksen jälkeen aloitettiin infuusio (2 µg/kg/min), jota jatkettiin 18–24 tunnin ajan. Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana oli yhdistetty 48 tunnin aikainen kuolleisuus, sydäninfarktien määrä, laajennetun suonen uusintatoimenpiteen tarve ja avoin glykoproteiini IIb/IIIa -reseptorien salpaajan tarve pallolaajennuksen yhteydessä tapahtuvan komplikaation hoitoon. Toissijaisena päätetapahtumina olivat kuukauden seuranta-aikana tapahtuneet kuolemat, sydäninfarktien määrä ja laajennetun suonen uusintatoimenpiteen tarve. Aktiivihoitoryhmän ensisijaisten haitallisten sydäntapahtumien määrä todettiin merkittävästi lumeryhmää pienemmäksi (6,6 % vs 10,5 %, p = 0,0015). Sydäninfarkteja vähentävä teho säilyi myös vuoden seurannassa «O'Shea JC, Buller CE, Cantor WJ ym. Long-term effi...»7.

Edellä mainitut tutkimukset olivat laadultaan tasokkaita ja niiden sovellettavuus suomalaiseen väestöön on hyvä.

Kirjallisuutta

  1. Kong DF, Califf RM, Miller DP ym. Clinical outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998;98:2829-35 «PMID: 9860783»PubMed
  2. Bhatt DL, Topol EJ. Current role of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA 2000;284:1549-58 «PMID: 11000650»PubMed
  3. Brown DL, Fann CS, Chang CJ. Meta-analysis of effectiveness and safety of abciximab versus eptifibatide or tirofiban in percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2001;87:537-41 «PMID: 11230835»PubMed
  4. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. The EPIC Investigation. N Engl J Med 1994;330:956-61 «PMID: 8121459»PubMed
  5. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349:1429-35 «PMID: 9164316»PubMed
  6. ESPRIT Investigators. Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;356:2037-44 «PMID: 11145489»PubMed
  7. O'Shea JC, Buller CE, Cantor WJ ym. Long-term efficacy of platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin blockade with eptifibatide in coronary stent intervention. JAMA 2002;287:618-21 «PMID: 11829701»PubMed
  8. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. Lancet 1998;352:87-92 «PMID: 9672272»PubMed
  9. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997;96:1445-53 «PMID: 9315530»PubMed
  10. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997;349:1422-8 «PMID: 9164315»PubMed
  11. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997;336:1689-96 «PMID: 9182212»PubMed