Takaisin

Memantiinin vaikutus yleisvaikutelmaan keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen ja Jaana Suhonen
8.9.2016

Näytön aste: A

Memantiini kohentaa yleisvaikutelmaa keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin donepetsiilin, rivastigmiinin ja galantamiinin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa ja memantiinin osalta keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, julkaisuluetteloista ja asiantuntijoilta sekä valmistajan hakemuksista NICElle. Abstraktit ja kongressiesitelmät otettiin mukaan, jos ne sisälsivät riittävästi tietoa menetelmien arviointiin. Haku kattoi julkaisut heinäkuuhun 2004 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin yllämainittuja lääkkeitä lumelääkkeeseen tai toisiinsa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut NHS Centre for Reviews and Dissemination.

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin. Toissijaisena päätetapahtumana olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Memantiinin osalta analyysin yhteenveto perustuu kahteen satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla yhdysvaltalaisilla potilailla.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 656 keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä n = 329, lumeryhmä n = 327), joiden keski-ikä oli 76,1 ± 8,07 vuotta (keskivaikea), 75,5 ± 8,45 vuotta (vaikea) ja 75,5 ± 8,73 vuotta (lume), ja seuranta-aika vaihteli 24–28 viikkoon. Lisäksi toisen tutkimuksen potilaat olivat saaneet donepetsiiliä (5–10 mg/vrk) 6 kuukauden ajan ennen memantiinihoitoa ja donepetsiili jatkui tutkimusintervention ajan. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB, MMSE), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL), käytösoireita (NPI) ja kustannusvaikuttavuuden osalta terveyteen liittyvää elämänlaatua.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa. Haku kattoi julkaisut 8.2.2006 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset – myös meneillään olevat tutkimukset, joissa verrattiin memantiinia ja lumelääkettä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Cochrane-meta-analyysin «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 yhteenveto memantiinin tehosta keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen. Mukana olivat myös NICE-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1memantiinitutkimukset «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3, «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4. Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin sekä memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset. Analyysissä arvioitiin yhteensä 1 006 keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä), joiden MMSE oli 3–14. Tutkimusten seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL) ja käytösoireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Yleisvaikutelma

NICE-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 mukaan Reisbergin tutkimuksessa «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3 CIBIC-Plus-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna (memantiini 4,5 ± 1,12, lume 4,8 ± 1,09) memantiini- ja lumeryhmän välillä oli 0,31. Ero oli memantiinin eduksi tilastollisesti melkein merkitsevä (p = 0,06). Tariotin tutkimuksessa «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4 havaittiin myös vastaava samantyyppinen löydös CIBIC-pisteissä memantiinin eduksi. NICEn meta-analyysin tulokset osoittivat, että memantiinilla on tehoa keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa, kun tuloksia arvioitiin vaikutus yleisvaikutelmaan (CIBIC-Plus) mittarilla.

Cochrane-meta-analyysin «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 mukaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero memantiinin eduksi yleisvaikutelmassa 24 viikon seurannassa keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla, mitattuna CIBIC-Plus-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä (0,28 CIBIC-Plus pistettä; 95 % luottamusväli 0,15−0,41, p = 0,0001). Cochrane-meta-analyysi vahvistaa NICEn meta-analyysin tulokset.

Matsunagan ja työtovereiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monothera...»5 arvioitiin memantiinin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkimuksia etsittiin sähköisistä tietokannoista ilman kielirajoituksia, ja haku kattoi julkaisut lokakuun 2014 loppuun asti. Vain ne artikkelit, jotka käsittelivät memantiinimonoterapiaa (ei siis sallittu memantiinin ja asetyylikoliiniesteraasiestäjien yhteiskäyttöä), hyväksyttiin analyysiin.

Katsaus perustui 9 satunnaistettuun, kaksoissokkoon ja lumekontrolloituun tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 2 433 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (vaihteluväli 26–470 potilasta tutkimusta kohden). Tutkittavien keski-ikä oli 76 vuotta, ja MMSE vaihteli välillä 3–23 pistettä. Seuranta-aika oli 6 tutkimuksessa 24 viikkoa, yhdessä 28 viikkoa ja kahdessa 52 viikkoa. 3 tutkimusta suoritettiin Yhdysvalloissa, 2 Japanissa ja 1 Itävallassa, Britanniassa tai Kiinassa. Lisäksi 1 tutkimus oli monikeskustutkimus (Itävalta, Belgia, Tanska, Suomi, Ranska, Kreikka, Liettua, Hollanti, Puola, Espanja, Ruotsi ja Britannia).

Ensisijaisia päätetapahtumia (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-Cog, MMSE, SMMSE) ja käytösoireet (NPI, Behave-AD). Toissijaisia päätetapahtumia olivat omatoimisuus (ADCS-ADLsev, ADCS-ADL19, ADCS-ADL23, BADLS), yleisvaikutelma (CIBIC-Plus), dementian vaikeusaste (FAST) ja lääkityksen keskeyttäminen mistä tahansa syystä, haittavaikutuksen vuoksi tai tehottomuudesta johtuen.

Memantiinin osalta analyysi perustuu 7 tutkimukseen (N = 2 270). Hoito memantiinilla (20 mg tai 10 mg) hidasti yleisvaikutelman heikkenemistä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla CIBIC-Plus-mittarilla mitattuna seuranta-aikana enemmän kuin lumelääkehoito. CIBIC-Plus-keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna memantiini- ja lumelääkeryhmien välillä oli -0,18 (95 % luottamusväli -0,27 – -0,09; p = 0,0001).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yleiset kommentit:

NICE-analyysin memantiinitutkimuksien «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»3 ja «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»4 seuranta-ajat olivat lyhyitä (noin 6 kuukautta) ja potilasmäärät olivat myös pieniä, mutta sen sijaan Cochrane-meta-analyysin «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»2 vuodelta 2006 potilasmäärä oli jo kohtalaisen suuri (n = 1 006), mutta seuranta-aika jäi edelleen lyhyeksi (noin 6 kuukautta). Puhtaan memantiinivaikutuksen arviointia hankaloittaa NICE- ja Cochrane-analyysissä 1 tutkimuksessa mukana ollut donepetsiililääkitys. Kustannusvaikuttavuustuloksia ei voida suoraan verrata suomalaiseen väestöön. Sovellettaessa tuloksia valikoimattomaan väestöön on syytä ottaa huomioon, että lääketutkimuksista on suljettu pois potilaita eri syiden takia: muun muassa potilaita, joilla on ollut vaikeita yleissairauksia ja yleisesti huono terveydentila. Tutkimuksista muutokset yleisvaikutelmassa on ilmoitettu keskiarvojen erona eri ryhmien välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla yleisvaikutelmaltaan paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi), koska tämä antaa paremman kuvan lääkkeen kliinisesti merkittävästä vaikutuksesta.

Matsunagan ja työtovereiden meta-analyysissä Alzheimerin tautia sairastavien määrä oli suuri (N = 2 270), ja siinä tutkittiin puhtaasti memantiinivaikutusta. Analyysissä oli tosin myös lievää Alzheimerin tautia sairastavia 2 tutkimuksessa seitsemästä. Analyysi vahvistavaa tuloksia memantiinin tehosta yleisvaikutelman säilymisessä Alzheimerin tautia sairastavilla.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer's disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  3. Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41 «PMID: 12672860»PubMed
  4. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:317-24 «PMID: 14734594»PubMed
  5. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0123289 «PMID: 25860130»PubMed