Takaisin

Memantiinin vaikutus omatoimisuuteen keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen ja Jaana Suhonen
8.9.2016

Näytön aste: A

Memantiini kohentaa omatoimisuutta keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

NICEn meta-analyysissä «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1arvioitiin donepetsiilin, rivastigmiinin, galantamiinin ja memantiinin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysi perustuu heinäkuuhun 2004 mennessä sähköisissä tietokannoissa julkaistuihin tutkimuksiin.

Memantiinin osalta analyysin yhteenveto perustuu 2 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»2, «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»3keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla yhdysvaltalaisilla potilailla.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 656 keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä n = 329, lumeryhmä n = 327), joiden keski-ikä oli 76,1 ± 8,07 «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»2tai 75,5 ± 8,45 ja 75,5 ± 8,73 «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»3. Seuranta-aika vaihteli 24–28 viikkoon. Lisäksi toisen tutkimuksen «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»3 potilaat olivat saaneet donepetsiiliä (5–10 mg/vrk) 6 kuukauden ajan ennen memantiinihoitoa, ja donepetsiili jatkui tutkimusintervention ajan. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB, MMSE), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL), käytösoireita (NPI) ja kustannusvaikuttavuuden osalta terveyteen liittyvä elämänlaatu.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»4 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa. Haku kattoi julkaisut 8.2.2006 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset – myös meneillään olevat tutkimukset, joissa verrattiin memantiinia ja lumelääkettä.

Cochrane-meta-analyysin yhteenveto memantiinin tehosta keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen. Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin sekä memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Analyysissä arvioitiin yhteensä 1 006 keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä), joiden MMSE oli 3−14. Tutkimusten seuranta-aika oli 24 viikkoa.

Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL) ja käytösoireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Omatoimisuus

NICE-meta-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 tulokset osoittivat, että memantiinilla on tehoa keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa vähintään puolen vuoden ajan, kun tuloksia arvioitiin päivittäistä toimintakykyä mittaavalla ADCS-ADL-mittarilla.

Tutkimuksen laatu ja sovellettavuus koskevat tutkimusta «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Päivittäistä toimintakykyä mittaavassa ADCS-ADL-testissä havaittiin molemmissa tutkimuksissa «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»2, «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»3 tilastollisesti merkitsevä paraneminen memantiinilla. Reisbergin tutkimuksessa «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»2 ADCS-ADL-keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna oli memantiinilla 3,1 + 6,79 ja lumeella -5,2 + 6,33, p = 0,02, ero oli tilastollisesti merkitsevä. Tariotin tutkimuksessa «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»3tulokset olivat samansuuntaiset. ADCS-ADL-keskiarvojen muutos alkutilanteeseen verrattuna oli -2,0 memantiiniryhmässä ja lumeryhmässä -3,4, p = 0,03 tilastollisesti merkitsevä.

Cochrane-meta-analyysin «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»4 mukaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero päivittäisessä omatoimisuudessa memantiinin eduksi 24 viikon seurannassa mitattuna ADCS-ADL-mittarilla, ADCS-ADL-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä (1,27 ADCS-ADL-pistettä, 95 % CI 0,44–2,09, p = 0,003).

Tutkimuksen laatu ja sovellettavuus koskevat tutkimusta «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»4.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentit tutkimuksista «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»2, «Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine t...»3, «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»4:

Memantiinitutkimuksien seuranta-ajat olivat lyhyitä (6 kuukautta), ja potilasmäärät olivat myös pieniä NICEn meta-analyysissä «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, mutta Cochrane-meta-analyysissä «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»4potilasmäärä oli jo kohtuullisen suuri. Puhtaan memantiinivaikutuksen arviointia hankaloittaa yhdessä tutkimuksessa mukana ollut donepetsiililääkitys. Kustannusvaikuttavuustuloksia ei voida suoraan verrata suomalaiseen väestöön. Sovellettaessa tuloksia valikoimattomaan väestöön on syytä ottaa huomioon, että lääketutkimuksista on suljettu pois potilaita eri syiden takia: muun muassa potilaita, joilla on ollut vaikeita yleissairauksia ja yleisesti huono terveydentila. Tutkimuksissa on yleensä ilmoitettu keskimääräinen ero lume- ja lääkehoitoryhmän välillä toimintakykypisteissä. Pienen piste-eron kliinistä merkitystä on vaikea arvioida, mutta se kertoo mitattavasta lääkevaikutuksesta myös päivittäisen suoriutumisen heikentymisessä. Käytännön toiminnassa voi toimintakyvyn stabiloitumista progressiivisessa sairaudessa pitää hyvänä hoitovasteena.

Matsunagan ja työtovereiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monothera...»5 arvioitiin memantiinin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkimuksia etsittiin sähköisistä tietokannoista ilman kielirajoituksia, ja haku kattoi julkaisut lokakuun 2014 loppuun asti. Vain ne artikkelit, jotka käsittelivät memantiinimonoterapiaa (ei siis sallittu memantiinin ja asetyylikoliiniesteraasiestäjien yhteiskäyttöä), hyväksyttiin analyysiin.

Katsaus perustuu 9 satunnaistettuun, kaksoissokkoon ja lumekontrolloituun tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 2 433 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (vaihteluväli 26–470 potilasta tutkimusta kohden). Tutkittavien keski-ikä oli 76 vuotta, ja MMSE vaihteli välillä 3–23 pistettä. Seuranta-aika oli 6 tutkimuksessa 24 viikkoa, yhdessä 28 viikkoa ja kahdessa 52 viikkoa. 3 tutkimusta suoritettiin Yhdysvalloissa, 2 Japanissa ja 1 Itävallassa, Britanniassa tai Kiinassa. Lisäksi 1 tutkimus oli monikeskustutkimus (Itävalta, Belgia, Tanska, Suomi, Ranska, Kreikka, Liettua, Hollanti, Puola, Espanja, Ruotsi ja Britannia).

Ensisijaisia päätetapahtumia (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-Cog, MMSE, SMMSE) ja käytösoireet (NPI, Behave-AD). Toissijaisia päätetapahtumia olivat omatoimisuus (ADCS-ADLsev, ADCS-ADL19, ADCS-ADL23, BADLS), yleisvaikutelma (CIBIC-Plus), dementian vaikeusaste (FAST) ja lääkityksen keskeyttäminen mistä tahansa syystä, haittavaikutuksen vuoksi tai tehottomuudesta johtuen.

Memantiinin osalta analyysi perustui 7 tutkimukseen. Hoito memantiinilla (20 mg tai 10 mg) hidasti omatoimisuuden heikkenemistä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla seuranta-aikana enemmän kuin lumelääkehoito. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna memantiini- ja lumelääkeryhmien välillä oli -0,09 (95 % luottamusväli -0,19–0,00; p = 0,05).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Matsunagan ja työtovereiden analyysissä Alzheimerin tautia sairastavien määrä oli suuri (N = 1 954), ja siinä tutkittiin puhtaasti memantiinin vaikutusta omatoimisuuteen. Analyysin 2 tutkimuksessa oli tosin myös lievää Alzheimerin tautia sairastavia potilaita mukana. Tulokset vahvistavat näyttöä memantiinin tehosta säilyttää ja tukea Alzheimerin tautien sairastavien potilaiden omatoimisuutta ajan kuluessa.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer’s disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41 «PMID: 12672860»PubMed
  3. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT ym. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:317-24 «PMID: 14734594»PubMed
  4. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  5. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0123289 «PMID: 25860130»PubMed