Takaisin

Opioidin käyttö parantumattomasti sairaiden hengenahdistuksen hoidossa

Näytönastekatsaukset
Juho Lehto
16.2.2018

Näytön aste: C

Opioidin käyttö saattaa vähentää parantumattomasti sairaiden hengenahdistusta.

Vuonna 2016 julkaistussa Cochrane-katsauksessa «Barnes H, McDonald J, Smallwood N ym. Opioids for ...»1 selvitettiin opioidien tehoa pitkälle edenneitä sairauksia sairastavien potilaiden hengenahdistuksen lievityksessä. Katsaukseen sisällytettiin kaikki satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin opioidia lumeeseen tai muuhun hengenahdistuksen hoitoon. Tutkimukset kaikilla opioideilla, annostelureiteillä ja annoksilla sisällytettiin analyysiin. Julkaisut etsittiin tärkeimmistä tietokannoista 10/2015 asti.

Ensisijainen päätemuuttuja oli hengenahdistuksen subjektiivinen lievittyminen, jota yleisimmin oli mitattu Borg-, VAS- tai verbaalisella kategorisella asteikolla. Tärkeimmät toissijaiset päätemuuttujat olivat suorituskyky rasituksessa (esim. kävelymatka 6 minuutissa), opioidien haittavaikutukset ja elämänlaatu.

Katsaukseen hyväksyttiin kaikkiaan 26 tutkimusta (n = 526). Kaikki tutkimukset olivat aineistoltaan pieniä käsittäen keskimäärin 19 potilasta (kaikissa alle 50 potilasta). Tutkitut potilasryhmät, päätetapahtumat ja tulosten raportointi vaihtelivat. Tutkimuksista 22 oli vaihtovuoroisia. 13 tutkimuksessa kaikki tai lähes kaikki potilaat sairastivat keuhkoahtaumatautia, 7:ssä syöpää, 4:ssä sydämen vajaatoimintaa, 1:ssä keuhkoparenkyymitautia ja 1:ssä tutkimuksessa monia eri sairauksia. Tutkitut opioidit olivat morfiini, dihydrokodeiini, fentanyyli, oksikodoni, hydromorfoni ja diamorfiini. 9 tutkimuksessa opioidi annosteltiin suun kautta, 2:ssa parenteraalisesti ja 10:ssä inhaloituna. Osassa tutkimuksia käytettiin useampia annostelureittejä. Hoidon tehoa arvioitiin erilaisin rasituskokein 12:ssa tutkimuksessa.

Hengenahdistuksen lievittyminen lumeeseen nähden oli arvioitavissa 18 tutkimuksessa (n = 276), jotka hyväksyttiin meta-analyysiin. Hoidon teho arvioitiin hengenahdistuksen muutoksena alkutilanteeseen nähden (7 tutkimusta) tai hoidon jälkeisen hengenahdistuksen voimakkuutena (11 tutkimusta). Meta-analyysissa katsottiin opioidilla olevan kokonaisuutena pieni hengenahdistusta lievittävä vaikutus lumeeseen nähden. Hengenahdistuksen muutos lähtötilanteeseen: standardised mean difference (SMD) -0,09 (95 % luottamusväli -0,36–0,19, p = 0,54) ja hengenahdistuksen voimakkuus hoitointervention jälkeen: SMD -0,28 (95 % luottamusväli -0,50 – -0,05, p = 0,02). Opioidien vaikutus rasituksensietoon oli ristiriitainen (12 tutkimusta) eikä elämänlaadussa havaittu eroa opioidia tai lumetta saaneiden välillä (4 tutkimusta). Pahoinvointia, ummetusta ja uneliaisuutta esiintyi enemmän opioidia kuin lumetta saaneilla potilailla (9 tutkimusta raportoi haittavaikutuksia lumeeseen nähden). Optimaalista opioidiannosta hengenahdistuksen hoitoon ei kyetty katsauksen perusteella määrittämään. Inhaloidulla opioidilla ei voitu osoittaa hyötyä hengenahdistuksen lievityksessä lumeeseen nähden.

Kirjoittajat arvioivat katsauksen harhaisuuden riskin merkittäväksi ja katsauksen näytön asteen heikoksi tai hyvin heikoksi. Johtopäätöksenä kuitenkin todettiin suun kautta tai parenteraalisesti annostellulla opioidilla olevan pieni, mutta kliinisesti merkittävä, hengenahdistusta lievittävä vaikutus.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2003 julkaistiin satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimus «Abernethy AP, Currow DC, Frith P ym. Randomised, d...»2, jossa selvitettiin morfiinisulfaatin tehoa 48:lla lepohengenahdistusta kärsivällä potilaalla (keski-ikä 76 vuotta). Potilaiden hengenahdistuksen mahdollinen etiologinen syy tuli olla ennestään maksimaalisesti hoidettu erikoislääkärien toimesta. 88 %:lla potilaista oli COPD ja 71 %:lla oli käytössä lisähappi. Kukaan potilaista ei ollut käyttänyt aiemmin opioideja.

Polikliiniset potilaat satunnaistettiin saamaan joko 4 vuorokautta morfiinisulfaattia (vaikutusaika 24 tuntia) 20 mg x 1 aamuisin ja sen jälkeen 4 päivänä lumetta tai päinvastoin. Päätemuuttujina mitattiin hengenahdistusta aamuin illoin 100 mm:n VAS-asteikolla, unen laatua, yleistä hyvinvointia, suorituskykyä liikkuessa ja haittavaikutuksia kummankin tutkimusjakson lopuksi.

Tutkimuksen keskeytti 10/48 potilasta. Morfiinin aiheuttamat haittavaikutukset (pahoinvointi ja väsymys) olivat keskeyttämisen syynä selkeästi 3:lla ja mahdollisesti 2:lla potilaalla. Yksi potilas keskeytti hyödyttyään tutkimuslääkkeestä (morfiini) niin paljon, ettei halunnut jatkaa muulla. Muiden potilaiden keskeyttäminen ei liittynyt morfiiniin.

Aamun hengenahdistus lievittyi 6,6 mm (95 % luottamusväli 1,6–11,6 mm, p = 0,011) ja illan 9,5 mm (95 % luottamusväli 3,0–16,1 mm, p = 0,006). Osallistujat raportoivat morfiinihoidon aikana hengenahdistuksen vähemmän yöunta häiritseväksi (p = 0,039). Morfiinin aikana oli enemmän häiritsevää ummetusta (9 vs 1, p = 0,021) laksatiivin käytöstä huolimatta, mutta muissa haittavaikutuksissa ei ollut eroja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2011 julkaistussa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaihtovuoroisessa tutkimuksessa «Oxberry SG, Torgerson DJ, Bland JM ym. Short-term ...»3 verrattiin oksikodoniliuosta (2,5 mg x 4 p.o.), morfiiniliuosta (5 mg x 4 p.o.) sekä lumetta vaikeaa sydämen vajaatoimintaa (NYHA luokka III–IV) sairastavien potilaiden hengenahdistuksen lievityksessä. Hoitojakso kesti 4 päivää, ja hoitojaksojen välillä oli 3 päivän tauko lääkityksessä. Ensisijainen päätetapahtuma oli hengenahdistuksen lievittyminen lähtötilanteeseen nähden 4. hoitopäivänä. Hengenahdistusta mitattiin NRS-asteikolla (0–10), jolla potilas arvioi viimeisen 24 tunnin keskimääräistä hengenahdistuksen astetta.

Potilaita rekrytoitiin 39, ja heistä 35 toteutti kaikki 3 pituudeltaan 4 päivän tutkimushoitojaksoa. Keskimääräinen vasemman kammion ejektiofraktio oli 34 % (vaihteluväli 15–44 %), ja kaikilla oli lääkityksenä ACE-estäjä tai angiotensiinireseptorin salpaaja sekä diureetti. Lisäksi 86 % potilaista käytti beetasalpaajaa.

Hengenahdistus lievittyi lähtötilanteeseen nähden kaikkien interventioiden aikana, mutta lääkehoitojen ja lumehoidon välillä ei todettu merkitsevää eroa. Muutokset NRS-arvossa olivat -1,37 lumehoidolla, -0,41 morfiinilla ja -1,29 oksikodonilla (p > 0,05). Ummetus ja pahoinvointi olivat yleisimmät haittavaikutukset, mutta opioideihin liittyviä vakavia haittoja ei todettu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2013 julkaistiin yllä olevan tutkimuksen «Oxberry SG, Bland JM, Clark AL ym. Repeat dose opi...»4 avoin jatkotutkimus «Oxberry SG, Bland JM, Clark AL ym. Repeat dose opi...»4, jossa 13 potilasta halusi jatkaa opioidia (7 oksikodoni ja 6 morfiini). 20 ei halunnut opioidia käyttää.

3 kuukauden seuranta-ajan jälkeen opioidia käyttäneiden potilaiden hengenahdistus oli lievittynyt enemmän viimeisen 24 tunnin hengenahdistusta kuvaavalla NRS-asteikolla mitattuna. Opioidiryhmässä NRS-arvo oli keskimäärin 5,31 lähtötilanteessa ja 3 kuukauden kuluttua 3,31, kun ilman hoitoa olleessa ryhmässä NRS-arvo (4,95) pysyi ennallaan (p = 0,017).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2011 julkaistuun faasi II tutkimukseen «Currow DC, McDonald C, Oaten S ym. Once-daily opio...»5 otettiin 83 muuhun hoitoon reagoimattomasta hengenahdistuksesta ja pitkälle edenneestä sairaudesta (45:llä COPD, 24:llä syöpä ja 17:llä muu sairaus) kärsivää potilasta. Potilaille aloitettiin morfiinisulfaatti annoksella 10 mg/vrk suun kautta, ja annosta nostettiin viikoittain 10 mg/vrk, kunnes potilas sai merkittäväksi katsotun avun hengenahdistukseen (≥ 10 % lasku 100 mm:n VAS-asteikolla), ilmeni merkittäviä haittavaikutuksia tai saavutettiin 30 mg/vrk morfiiniannos.

52 (63 %) potilaan hengenahdistus lieveni ≥ 10 % morfiinilääkityksellä. Morfiini ei auttanut hengenahdistukseen 11 potilaalla, 15 potilasta ei jatkanut morfiinilääkitystä haittavaikutusten vuoksi ja 5 potilasta vetäytyi tutkimuksesta muista syistä. Annostitrauksen jälkeen morfiinista hyötyneet 52 potilasta jatkoivat lääkitystä ja heistä 24 (46 %) käytti morfiinisulfaattia ≥ 3 kuukauden ajan (14 lopetti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi ja 14 muista syistä).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

«Barnes H, McDonald J, Smallwood N ym. Opioids for ...»1: Analysoidut tutkimukset olivat potilasmääriltään pieniä ja tutkimusasetelmiltaan erittäin vaihtelevia, mikä vaikeuttaa meta-analyysin tekemistä ja tulkintaa. Ensisijaista päätetapahtumaa on analysoitu 2 eri tavalla. Katsauksen raportti on myös hieman sekava ja epätarkasti kirjoitettu. Nämä seikat tekevät katsauksen tulkinnan vaikeaksi ja tulosten näytön aste jää heikoksi, kuten kirjoittajatkin toteavat.

«Abernethy AP, Currow DC, Frith P ym. Randomised, d...»2: Lähes kaikilla potilailla oli COPD. Hoidon teho oli kliinisesti arvioiden melko pieni (< 10 mm:ä VAS-asteikolla).

«Oxberry SG, Torgerson DJ, Bland JM ym. Short-term ...»3: Kaikilla potilailla oli sydämen vajaatoiminta.

«Oxberry SG, Bland JM, Clark AL ym. Repeat dose opi...»4: Ei ollut satunnaistettu eikä kontrolloitu tutkimus. Tulos ei suoraan kerro opioidin tehosta tai tehottomuudesta. Tutkijat kuitenkin herättävät kysymyksen siitä, pitäisikö opioidin hyötyä arvioida pidemmän kuin muutaman päivän käytön perusteella.

«Currow DC, McDonald C, Oaten S ym. Once-daily opio...»5: Ei ollut satunnaistettu eikä kontrolloitu tutkimus, vaan lähinnä kohorttitutkimus tai potilassarja. Antaa kuitenkin tietoa opioidien pitkäaikaisesta käytöstä ja annostelusta hengenahdistuksen hoidossa.

Kirjallisuutta

  1. Barnes H, McDonald J, Smallwood N ym. Opioids for the palliation of refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD011008 «PMID: 27030166»PubMed
  2. Abernethy AP, Currow DC, Frith P ym. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003;327:523-8 «PMID: 12958109»PubMed
  3. Oxberry SG, Torgerson DJ, Bland JM ym. Short-term opioids for breathlessness in stable chronic heart failure: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail 2011;13:1006-12 «PMID: 21712288»PubMed
  4. Oxberry SG, Bland JM, Clark AL ym. Repeat dose opioids may be effective for breathlessness in chronic heart failure if given for long enough. J Palliat Med 2013;16:250-5 «PMID: 23368980»PubMed
  5. Currow DC, McDonald C, Oaten S ym. Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study. J Pain Symptom Manage 2011;42:388-99 «PMID: 21458217»PubMed