Takaisin

Donepetsiilin vaikutus yleisvaikutelmaan Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Raivio ja Tuula Pirttilä †
9.9.2016

Näytön aste: A

Donepetsiili kohentaa yleisvaikutelmaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysissä on mukana 13 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus. Tutkimusten kesto vaihteli: 12 viikkoa (n = 3), 24 viikkoa (n = 8), 52 viikkoa (n = 1), 54 viikkoa (n = 1) ja 60 viikkoa (n = 1). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 716 lume- ja 2 395 donepetsiiliryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tutkittavilla oli lievä tai keskivaikea tauti, yhdessä tutkimuksessa keskivaikea tai vaikea tauti.

Donepetsiilin vaikutusta yleisvaikutelmaan arvioitiin CIBIC-plus- (n = 4) tai CGIC-haastattelulla (n = 3) «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1. Kaikissa 7 tutkimuksessa niiden potilaiden määrä, joiden tilanne parani tai pysyi ennallaan, oli suurempi donepetsiiliryhmässä verrattuna lumeryhmään. Meta-analyysi 3 tutkimuksesta (potilaita 867), jossa selvitettiin donepetsiilin (5 mg/vrk) vaikutusta, osoitti, että todennäköisyys yleisvaikutelman kohenemiselle (CIBIC-plus) lääkehoidossa oli merkitsevästi lisääntynyt (OR 2,83; 95 % luottamusväli 2,04–3,93) 12−24 viikon hoidon jälkeen (NNT 5; 95 % luottamusväli 4–8). Meta-analyysi 2 tutkimuksesta (potilaita 606) annoksella 10 mg/vrk osoitti myös, että todennäköisyys yleisvaikutelman kohenemiseen oli lisääntynyt hoitoryhmässä (OR 2,72; 95 % luottamusväli 1,82–4,08) 12−24 viikon hoidon jälkeen (NNT 6; 95 % luottamusväli 4–10).

Tutkimuksissa on myös käytetty yleisvaikutelman arviointiin CDR-summamuuttujaa (n = 5), GDS-FAST-mittaria (n = 1) ja GBS-mittaria (n = 1). Donepetsiili 5 mg/vrk kohensi yleisvaikutelmaa 3 neljästä tutkimuksesta arvioituna CDR-summamuuttujalla, mutta 2 tutkimuksesta tehty meta-analyysi ei osoittanut merkitsevää eroa ryhmien välillä tällä mittarilla 12−24 viikon hoidon jälkeen. Vastaavasti donepetsiili 10 mg/vrk kohensi yleisvaikutelmaa 2 kolmesta tutkimuksesta. 2 tutkimuksesta tehty meta-analyysi osoitti merkitsevän eron ryhmien välillä, -0,34 pistettä (95 % luottamusväli 0,57 – -0,10).

2 tutkimuksessa arvioitiin donepetsiilin (10 mg/vrk) vaikutusta yleisvaikutelmaan lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa 52 viikon hoidon jälkeen. Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa (potilaita 286) arvioitiin yleistilaa GBS- ja GDS-mittarilla «Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, ran...»2. GBS-pisteet heikkenivät vähemmän donepetsiiliryhmässä, mutta ero lumeryhmään ei tullut merkitseväksi 52 viikon hoidon jälkeen (p = 0,054). Donepetsiiliryhmässä 31,2 % ja lumeryhmässä 21,6 % oli lähtötilannetta parempi. Samassa tutkimuksessa osoitettiin, että keskimääräinen GDS-pisteiden muutos oli vähäisempi donepetsiiliryhmässä (0,25 ± 0,06) lumeryhmään verrattuna (0,44 ± 0,06), (p < 0,05), tilaltaan kohentuneita potilaita oli vastaavasti 14 % vs 5 %. Amerikkalaisessa monikeskustutkimuksessa (potilaita 431) «Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo...»3 käytettiin CDR-summamuuttujaa. Merkitsevä ero ryhmien välillä tuli esille 42 hoitoviikkoon saakka.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»4 tutkittiin donepetsiilihoidon (10 mg/vrk) tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa AT:ssa. Tutkimukseen otettiin pääsääntöisesti kotona asuvia potilaita (n = 290), joiden MMSE oli lähtötilanteessa 5−17 pistettä, ikä 48−92 vuotta (keskimäärin 73,5 vuotta). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Ero donepetsiili- ja lumeryhmän välillä CIBIC-plus-asteikolla oli 0,54 pistettä (p = 0,0004) 24 viikon hoidon jälkeen, vastaavasti tila oli parempi tai muuttumaton 63 % vs 42 % (NNT 5; 95 % luottamusväli 3–10).

Tutkimukset osoittavat, että donepetsiili annoksilla 5 mg ja 10 mg/vrk kohentaa yleisvaikutelmaa kaikissa Alzheimerin taudin vaiheissa ainakin puolen vuoden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Ruotsalaiseen 6 kuukautta kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in...»5 osallistui 248 pitkäaikaishoidossa olevaa potilasta (seulottuja 334), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−10). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään (donepetsiili 10 mg/vrk, n = 128) tai lumeryhmään (n = 120). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita (keski-ikä 84 vuotta, naisia 76,6 %) ja kykeneviä kävelemään ainakin avustettuna. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja toimintakyvyn muutos (ADCS–ADL vaikea). Tutkimuksen keskeytti 54 potilasta, yhtä paljon molemmissa ryhmissä. Lopettamisen syy oli haittavaikutus donepetsiiliryhmässä 16 %:lla ja lumeryhmässä 7 %:lla.

Yleisvaikutelma donepetsiiliryhmässä oli parempi 6 kuukauden jälkeen (3,4 pisteestä 1,4 pisteeseen) verrattuna lumeryhmään (3,7 pisteestä 1,7 pisteeseen), (p = 0,055). Niiden potilaiden määrä, joilla yleisvaikutelma parani, oli donepetsiiliryhmässä 53 % ja lumeryhmässä 38 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kansainväliseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves co...»6 osallistui 343 potilasta (seulottuja 543), joilla oli vaikea AT (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään (donepetsiili 10 mg, n = 176) tai lumeryhmään (n = 167). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan, vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Palvelutalossa asuvia oli 8,2 %, loput tutkittavista asuivat kotona. Suurin osa potilaista oli 75-vuotiaita tai sitä vanhempia (71,2 %), 18,7 % oli yli 84-vuotiaita. Naisia oli 70,3 %. Suurin osa (61,2 %) ei ollut koskaan käyttänyt Alzheimerin tautilääkkeitä. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmästä tutkimuksen lopetti 59 potilasta (33,5 %) ja lumeryhmästä 40 potilasta (24 %). Lopettamisen syy oli haittavaikutus 19,3 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 10,8 %:lla lumeryhmässä.

Yleisvaikutelma heikentyi 34 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 48,1 %:lla lumeryhmässä ja pysyi muuttumattomana 38,3 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 29,2 %:lla lumeryhmässä (p = 0,0473). Ryhmien välillä oli merkitsevä ero 24 viikon hoidon jälkeen; donepetsiiliryhmä 4,11 ± 0,1 ja lumeryhmä 4,45 ± 0,1 pistettä (p = 0,0168, effect size 0,2048).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Japanilaiseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of...»7 osallistui 302 potilasta (seulottuja 354), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmiin (donepetsiili 10 mg, n = 96, donepetsiili 5 mg/vrk, n = 101) tai lumeryhmään (n = 105). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaiden keski-ikä oli noin 78 vuotta, ja suurin osa (yli 80 %) oli naisia. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmissä tutkimuksen lopetti 12,9 % (5 mg) ja 20,8 % (10 mg) ja lumeryhmästä 20 %. Lopettamisen syy oli haittavaikutus 13,5 %:lla donepetsiiliryhmässä 10 mg, 7,9 % donepetsiiliryhmässä 5 mg ja 10,5 %:lla lumeryhmässä.

Yleisvaikutelma oli merkittävästi parempi donepetsiiliryhmässä 10 mg verrattuna muihin ryhmiin, lumeryhmän ja donepetsiili 5 mg ryhmien välillä ei ollut eroa. Yleisvaikutelma parani lähes 50 %:lla donepetsiiliryhmän 10 mg potilaista verrattuna donepetsiiliryhmään 5 mg (noin 30 %) tai lumeryhmään (vajaa 25 %), (p = 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tanin ja työryhmän systemaattisessa katsauksessa «Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of ...»8 arvioitiin donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, kongressiesitelmistä, väitöskirjaluetteloista sekä Cochrane-tutkimusrekistereistä. Haku kattoi julkaisut marraskuuhun 2013 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset, satunnaistetut sokkoutetut tutkimukset, joissa verrattiin edellä mainittuja lääkkeitä lumeeseen. Meta-analyysiin valikoitui 10 donepetsiili-, 4 galantamiini-, 3 rivastigmiini- ja 6 memantiinitutkimusta, jotka sisälsivät riittävästi tietoa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group). Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, käytösoireisiin ja toimintakykyyn. Toissijaisia päätetapahtumia olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Meta-analyysiin donepetsiilin suhteen osallistui yhteensä 3 613 lievää, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-iät olivat eri tutkimuksissa 69,4 (8,8) – 84,5 (5,9) vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin kognitiota (ADAS-cog), yleisvaikutelmaa (CIBIC-plus), käytösoireita (NPI) ja toimintakykyä (ADCS-ADL).

Donepetsiilin osalta meta-analyysin yhteenveto yleisvaikutelman suhteen perustuu 5 satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen lievää ja keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla eurooppalaisilla ja yhdysvaltaisilla potilailla. Tässä todettiin merkitsevä, positiivinen vaikutus yleisvaikutelmaan CIBIC-plus-mittarilla arvioituna donepetsiilin 5 mg annoksella 1,45 (95 % luottamusväli 1,19–2,00) ja donepetsiilin 10 mg annoksella 1,66 (95 % luottamusväli 1,38–2,00).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimuksessa muutokset kognitiossa, käytösoireissa ja toimintakyvyssä on ilmoitettu keskiarvojen erona memantiinia käyttäneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi).

Yleiset kommentit:

Yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä, mutta kaikkiaan donepetsiilillä tehtyihin tutkimuksiin oli osallistunut kohtalaisen suuri määrä potilaita. Tulokset eri tutkimuksissa olivat yhteneväiset. 2 vuoden pituisessa tutkimuksessa yleistilaan arvioinnissa käytetyt mittarit eivät olleet varsinaisesti tarkoitettu lääketehon arviointiin.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer’s disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001;57:489-95 «PMID: 11502918»PubMed
  3. Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001;57:481-8 «PMID: 11502917»PubMed
  4. Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:613-20 «PMID: 11524468»PubMed
  5. Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057-65 «PMID: 16581404»PubMed
  6. Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69:459-69 «PMID: 17664405»PubMed
  7. Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407 «PMID: 18391486»PubMed
  8. Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014;41(2):615-31. «PMID: 24662102»PubMed