Takaisin

Donepetsiilin vaikutus omatoimisuuteen Alzheimerin taudissa

Näytönastekatsaukset
Minna Raivio ja Tuula Pirttilä Ɨ
9.9.2016

Näytön aste: A

Donepetsiili 10 mg/vrk kohentaa omatoimisuutta Alzheimerin tautia sairastavilla kaikissa taudin vaiheissa.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysissä on mukana 13 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus. Tutkimusten kesto vaihteli: 12 viikkoa (n = 3), 24 viikkoa (n = 8), 52 viikkoa (n = 1), 54 viikkoa (n = 1) ja 60 viikkoa (n = 1). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 716 lume- ja 2 395 donepetsiiliryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tutkittavilla oli lievä tai keskivaikea tauti, yhdessä tutkimuksessa keskivaikea tai vaikea tauti.

Donepetsiilin vaikutusta päivittäiseen toimintakykyyn on arvioitu 8 tutkimuksessa usealla erilaisella mittarilla. Toimintakyvyn heikentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi vähäisempää 12−24 viikon hoidon jälkeen yhdessä (donepetsiili 5 mg) tai kahdessa (donepetsiili 10 mg) kolmesta tutkimuksesta. Donepetsiili 10 mg/vrk hidasti toimintakyvyn heikentymistä merkittävästi kahdessa 1 vuoden pituisessa tutkimuksessa (potilaita 717) «Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, ran...»2, «Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo...»3. Toimintakyvyn heikentyminen oli myös merkittävästi vähäisempää donepetsiiliryhmässä (5 mg tai 10 mg) lumeryhmään verrattuna 60 hoitoviikon jälkeen (potilaita 486).

Yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa ei tullut eroa laitoshoidon tarpeessa 1 vuoden hoidon jälkeen; donepetsiiliryhmä 9 % ja lumeryhmä 14 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»4 tutkittiin donepetsiilihoidon (10 mg/vrk) tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin pääsääntöisesti kotona asuvia potilaita (n = 290), joiden MMSE oli lähtötilanteessa 5−17 pistettä, ikä 48−92 vuotta (keskimäärin 73,5 vuotta). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Päivittäistä toimintakykyä arvioitiin 3 erilaisella asteikolla (DAD, IADL ja PSMS) ja kaikki 3 arviointitapaa osoittivat, että toimintakyvyn heikentyminen oli merkittävästi hitaampaa donepetsiiliryhmässä lumeryhmään verrattuna.

Tutkimukset osoittavat, että donepetsiili, varsinkin annoksella 10 mg/vrk, kohentaa päivittäistä toimintakykyä osalla potilaista kaikissa Alzheimerin taudin vaiheissa ainakin 1 vuoden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Ruotsalaiseen 6 kuukautta kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in...»5 osallistui 248 pitkäaikaishoidossa olevaa potilasta (seulottuja 334), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−10). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään (donepetsiili 10 mg/vrk, n = 128) tai lumeryhmään (n = 120). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita (keski-ikä 84 vuotta, naisia 76,6 %) ja kykeneviä kävelemään, ainakin avustettuna. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja toimintakyvyn muutos (ADCS–ADL vaikea). Tutkimuksen keskeytti 54 potilasta, yhtä paljon molemmissa ryhmissä. Lopettamisen syy oli haittavaikutus donepetsiiliryhmässä 16 %:lla ja lumeryhmässä 7 %:lla.

Molemmissa ryhmissä toimintakyky heikentyi mutta donepetsiiliryhmässä heikentyminen oli vähäisempää kuin lumeryhmässä (-1,4 ± 0,5 vs -3,0 ± 0,5, p = 0,03), ero 1,7 (95 % luottamusväli 0,2−3,2). Donepetsiili vaikutti edullisesti lähes kaikilla toiminnan osa-alueilla, merkitsevä ero lumeryhmään todettiin pukeutumisessa ja WC-toiminnoissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kansainväliseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves co...»6 osallistui 343 potilasta (seulottuja 543), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään (donepetsiili 10 mg, n = 176) tai lumeryhmään (n = 167). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Palvelutalossa asuvia oli 8,2 %, loput tutkittavista asuivat kotona. Suurin osa potilaista oli 75-vuotiaita tai sitä vanhempia (71,2 %), 18,7 % oli yli 84-vuotiaita. Naisia oli 70,3 %. Suurin osa (61,2 %) ei ollut koskaan käyttänyt Alzheimerin tautilääkkeitä. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmästä tutkimuksen lopetti 59 potilasta (33,5 %) ja lumeryhmästä 40 potilasta (24 %). Lopettamisen syy oli haittavaikutus 19,3 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 10,8 %:lla lumeryhmässä.

Toimintakyky (ADCS-ADL vaikea) heikkeni molemmissa ryhmissä eikä ryhmien välillä todettu merkittävää eroa (-1,82 ± 0,54 vs -2,53 ± 0,56, p = 0,3574).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Japanilaiseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of...»7 osallistui 302 potilasta (seulottuja 354), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmiin (donepetsiili 10 mg, n = 96, donepetsiili 5 mg /vrk, n = 101) tai lumeryhmään (n = 105). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaiden keski-ikä oli noin 78 vuotta ja suurin osa (yli 80 %) oli naisia. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmissä tutkimuksen lopetti 12,9 % (5 mg) ja 20,8 % (10 mg) ja lumeryhmässä 20 %. Lopettamisen syy oli haittavaikutus 13,5 %:lla donepetsiiliryhmässä 10 mg, 7,9 % donepetsiiliryhmässä 5 mg ja 10,5 %:lla lumeryhmässä.

Toimintakyvyn muutoksessa (ADCS–ADL vaikea) ei todettu eroa ryhmien välillä; lume -1,1 ± 0,5, 5 mg 0,1 ± 0,6 ja 10 mg -0,3 ± 0,6.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tutkimuksessa «Gauthier S, Lopez OL, Waldemar G ym. Effects of do...»8 yhdistettiin dataa 6 kansainvälistä donepetsiilitutkimuksesta, joissa on arvioitu päivittäistoimintojen muutosta yhteensä 2 183 Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla, jotka koostuivat avohoidossa, palvelutalossa tai hoitokodissa asuvista henkilöistä. Donepetsiiliryhmässä oli 1 261 potilasta, lumeryhmässä 922, kaikilla MMSE 5–26. Päätemuuttujana oli ADL, seuranta-aika 24 viikkoa.

Donepetsiiliryhmä paransi päivittäistoimintojaan merkitsevästi paremmin kuin lumeryhmä ADL:n sisältämillä 5 osa-alueella (ruoanvalmistus, kotityöt, hygieniasta huolehtiminen, pukeutuminen ja ruokailu) kuudesta (kontinenssissa ei saatu parannusta), p = 0,001–0,05. Suurin vaikutus saatiin keskivaikean vaiheen potilailla, joiden MMSE oli 10–17.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and ...»9 vuodelta 2012 verrattiin donepetsiilin ja memantiinin tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin 295 kotona asuvaa potilasta, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 5–13) ja jotka olivat ennen tutkimusta käyttäneet vähintään 3 kuukauden ajan donepetsiilia. Heidät satunnaistettiin 4 eri ryhmään:1. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilia, 2. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin, 3. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin ja aloitti memantiinin ja 4. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilin käyttöä ja aloitti memantiinin. Tutkimus kesti 52 viikkoa. Ensisijaisina päätemittareina käytettiin MMSE-testiä ja Bristol Activities of Daily Living -testiä (BADLS), toissijaisena päätemittarina NPI-testiä ja GHQ-12-mittaria.

Donepetsiilin käyttöä jatkavan ryhmän MMSE oli 52 viikon jälkeen keskimäärin 1,9 pistettä (95 % luottamusväli 1,3–2,5, p < 0,001) korkeampi verrattuna niihin, jotka lopettivat donepetsiilin käytön. Vastaavasti hyöty havaittiin BADLS-mittarilla, jolla 52 viikon jälkeen toimintakyvyn heikentymistä mittaavat pisteet olivat 3,0 pistettä matalammat donepetsiiliryhmällä verrattuna ryhmään, joka lopetti donepetsilin käytön (95 % luottamusväli 1,8–4,3, p < 0,001). NPI-mittarilla donepetsiilia käyttävillä havaittiin 2,3 pistettä matalammat arvot verrattuna donepetsiilin lopettaneisiin (95 % luottamusväli -1,1–5,7, p = 0,08), vastaavasti GHQ-12-mittarilla todettiin 0,5 pistettä matalammat arvot (95 % luottamusväli -1,0–0,01, p = 0,89), jotka eivät jääneet merkitseviksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanin ja työryhmän systemaattisessa katsauksessa «Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of ...»10 vuodelta 2014 arvioitiin donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, kongressiesitelmistä, väitöskirjaluetteloista ja Cochrane-tutkimusrekistereistä. Haku kattoi julkaisut marraskuuhun 2013 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset, satunnaistetut sokkoutetut tutkimukset, joissa verrattiin edellä mainittuja lääkkeitä lumeeseen. Meta-analyysiin valikoitui 10 donepetsiili-, 4 galantamiini-, 3 rivastigmiini- ja 6 memantiinitutkimusta, jotka sisälsivät riittävästi tietoa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group).

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, käytösoireisiin ja toimintakykyyn. Toissijaisia päätetapahtumia olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Meta-analyysiin donepetsiilin suhteen osallistui yhteensä 3 613 lievää, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-iät olivat eri tutkimuksissa 69,4 (8,8) – 84,5 (5,9) vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin kognitiota (ADAS-cog), yleisvaikutelmaa (CIBIC-plus), käytösoireita (NPI) ja toimintakykyä (ADCS-ADL).

Donepetsiilin osalta meta-analyysin yhteenveto toimintakyvyn suhteen perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen lievää ja keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla eurooppalaisilla ja yhdysvaltaisilla potilailla. Tässä todettiin merkitsevä, positiivinen vaikutus toimintakykyyn ADCS-ADL-mittarilla arvioituna donepetsiilin 10 mg annoksella 1,03 (95 % luottamusväli 0,21–1,85). Donepetsiilin 5 mg annoksella ei ollut merkitsevää vaikutusta toimintakykyyn 1,0 (95 % luottamusväli -0,53–2,53).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Tutkimuksessa muutokset kognitiossa, käytösoireissa ja toimintakyvyssä on ilmoitettu keskiarvojen erona memantiinia käyttäneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi).

Kommentit:

Artikkelien «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, ran...»2, «Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo...»3, «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»4 yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä, mutta kaikkiaan donepetsiilillä tehtyihin tutkimuksiin oli osallistunut kohtalaisen suuri määrä potilaita. Annoksella 5 mg/vrk tulokset vaihtelivat, suuremmalla annoksella (10 mg/vrk) nähtiin toimintakyvyn hitaampi heikentyminen lähes kaikissa tutkimuksissa.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer’s disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001;57:489-95 «PMID: 11502918»PubMed
  3. Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001;57:481-8 «PMID: 11502917»PubMed
  4. Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:613-20 «PMID: 11524468»PubMed
  5. Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057-65 «PMID: 16581404»PubMed
  6. Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69:459-69 «PMID: 17664405»PubMed
  7. Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407 «PMID: 18391486»PubMed
  8. Gauthier S, Lopez OL, Waldemar G ym. Effects of donepezil on activities of daily living: integrated analysis of patient data from studies in mild, moderate and severe Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr 2010;22:973-83 «PMID: 20534179»PubMed
  9. Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;366:893-903 «PMID: 22397651»PubMed
  10. Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014;41:615-31 «PMID: 24662102»PubMed