Takaisin

Selkäydinnesteen merkkitekijät varhaisen Alzheimerin taudin diagnostiikassa

Näytönastekatsaukset
Juha Rinne ja Anne Koivisto
11.12.2023

Näytön aste: A

Selkäydinnesteen merkkitekijöiden poikkeavuus tukee Alzheimerin taudin diagnoosia.

Olsson ym. (2016) systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Olsson B, Lautner R, Andreasson U ym. CSF and bloo...»1 arvioitiin yhteensä 231 tutkimusta, jotka oli julkaistu 1.7.1984–30.6.2014 ja joissa oli tutkittu selkäydinnestenäytteen merkkitekijöitä erottelemaan Alzheimerin tautia (AT) sairastavia potilaita ja terveitä verrokkeja. Kaikkiaan aineistoa oli 15 699 potilaalta ja 13 018 verrokilta.

Merkkitekijöiden toimivuutta arvioitiin laskemalla niiden suhde Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden ja terveiden verrokkien välillä. Tutkittuja merkkiaineita olivat beeta-amyloidi, tau ja fosforyloitunut tau. Lisäksi meta-analyysissä oli arvioitu tutkimuksia, joissa oli tutkittu monia muita merkkitekijöitä.

Beeta-amyloidin pitoisuuden suhde Alzheimer-potilaiden ja verrokkien välillä oli keskimäärin 0,56 (95 % luottamusväli 0,55–0,58, p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että Alzheimer-potilailla beeta-amyloidin pitoisuus oli alentunut verrokkeihin verrattuna. Yhteensä 142 vertailusta vain 1 vertailussa beeta-amyloidin suhde Alzheimer-potilaiden ja verrokkien välillä oli yli 1.

Tau-proteiinin pitoisuuden suhde Alzheimer-potilaiden ja verrokkien välillä oli keskimäärin 2,54 (95 % luottamusväli 2,44–2,64, p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että Alzheimer-potilailla tau-proteiinin pitoisuus oli kohonnut verrokkeihin verrattuna. Kaikissa 162 vertailussa tau-proteiinin pitoisuuden suhde Alzheimer-potilaiden ja verrokkien välillä oli yli 1.

Fosforyloituneen tau-proteiinin pitoisuuden suhde Alzheimer-potilaiden ja verrokkien välillä oli keskimäärin 1,88 (95 % luottamusväli 1,79–1,97, p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että Alzheimer-potilailla fosforyloituneen tau-proteiinin pitoisuus oli kohonnut verrokkeihin verrattuna. Kaikissa 91 vertailussa tau-proteiinin pitoisuuden suhde Alzheimer-potilaiden ja verrokkien välillä oli yli 1.

Muiden tutkittujen merkkitekijöiden kohdalla ei tullut esiin tilastollisesti merkitseviä eroja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Mattsonin ja kumppanien julkaisemassa kirjallisuuskatsauksessa «Mattsson N, Lönneborg A, Boccardi M ym. Clinical v...»2 tarkasteltiin beeta-amyloidin sekä tau- ja fosforyloitunut tau -proteiinien kliinistä käyttöä, niiden herkkyyttä ja tarkkuutta Alzheimerin taudin (AT:n) diagnostiikassa. Tavoitteena tällä selvitystyöllä oli myös lisätä selkäydinnesteen merkkiaineiden käyttöä erityisesti lievää tiedonkäsittelyn heikkenemää potevilla varhaisen AT:n tunnistamiseksi. Katsaukseen oli huomioitu yhteensä 144 julkaisua.

Kirjallisuuskatsauksen perusteella selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidimäärityksen herkkyys oli 80 % (95 % luottamusväli 73–85 %) ja tarkkuus 82 % (95 % luottamusväli 74–88 %) erotella Alzheimer-potilaat ja verrokit toisistaan. Vastaavasti tau-proteiinin pitoisuuden herkkyys oli 82 % (95 % luottamusväli 76–87 %) ja tarkkuus 90 % (95 % luottamusväli 86–93 %), ja fosforyloituneen tau-proteiinin pitoisuuden herkkyys 80 % (95 % luottamusväli 70–87 %) ja tarkkuus 83 % (95 % luottamusväli 75–88 %). Kun käytettiin yhdistelmää, jossa otettiin huomioon sekä beeta-amyloidin että tau-proteiinien pitoisuudet, herkkyys oli 89 % (95 % luottamusväli 84–92 %) ja tarkkuus 87 % (95 % luottamusväli 83–90 %) erotella Alzheimer-potilaat ja verrokit toisistaan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti

Edellä mainitun Mattsonin ja kumppaneiden jälkeen selkäydinnestenäytteen merkkiaineiden käytöstä kliinisessä diagnostiikassa on julkaistu useita katsauksia, joissa selvitettiin beeta-amyloidin, tau-proteiinin ja fosforyloituneen taun käyttöä kliinisessä työssä ja merkitystä varhaisen AT:n ja AT:n dementian diagnostiikan tukena «Shaw LM, Arias J, Blennow K ym. Appropriate use cr...»3, «Hampel H, Shaw LM, Aisen P ym. State-of-the-art of...»4.

Selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidi 42 oli matalampi AT-potilailla kuin kontrolleilla ja korreloi patologisissa näytteissä tai amyloidi PET -tutkimuksessa todettuun beeta-amyloidin määrään. Kuitenkin selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidi 42 laskee myös muissa tiloissa, kuten neuroinflammatorisissa sairauksissa ja muun muassa normaalipaineisessa hydrokefaliassa. Näissä tiloissa samanaikaisesti laskevat myös Aβ40:n ja Aβ38:n määrät. AT:ssa plakkien muodostuminen selektiivisesti johtaa Aβ42:n määrän laskuun. Selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidi 42:n ja 40:n suhdeluku onkin ilmeisesti tarkin ja herkin erottelemaan AT:ia sairastavat terveistä ja ei-AT-tapauksista ja sen käyttöä suositellaan. Selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidi 42/40 korreloi lähes 100 %:sti amyloidi PET -tutkimuslöydöksen kanssa «Zetterberg H. Biofluid-based biomarkers for Alzhei...»5.

On huomioitavaa, että ikääntyessä beeta-amyloidipatologiaa kehittyy yhä useammalle, ja selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidi 42:n taso laskee. Näin ollen määritettäessä vain beeta-amyloidi 42:n määrä ja todettaessa sen tason lasku voidaan muistisairauden riskin katsoa kasvaneen, mutta tämä ei liity ainoastaan AT:iin. Nuorempien oireilevien kohdalla selkäydinnestenäytteen beeta-amyloidi 42:n ja tau-tasojen muutokset korreloivat selkeämmin AT:iin «Shaw LM, Arias J, Blennow K ym. Appropriate use cr...»3, «Hampel H, Shaw LM, Aisen P ym. State-of-the-art of...»4.

Sekä selkäydinnesteen tau- että fosforyloitunut tau -pitoisuudet heijastelevat AT-patofysiologiaa, mutta fosforyloituneen taun nousua pidetään herkempänä AT:lle kuin kokonais-taun muutosta «Zetterberg H. Biofluid-based biomarkers for Alzhei...»5.

Toisaalta kuten jo Mattsonin ja kumppaneiden työssä «Mattsson N, Lönneborg A, Boccardi M ym. Clinical v...»2 tuotiin esille, normaalit beeta-amyloidi- ja tau-pitoisuudet selkäydinnestenäytteessä eivät myöskään sulje pois AT:n mahdollisuutta (10 % tai enemmän jää tunnistamatta). Hampel ym. «Hampel H, Shaw LM, Aisen P ym. State-of-the-art of...»4 korostavatkin huolellista anamneesia, kliinistä tutkimusta ja muiden tutkimustulosten huomioimista diagnostiikassa.

Yhteenveto

Laaja systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Olsson B, Lautner R, Andreasson U ym. CSF and bloo...»1 sekä tuoreemmat kirjallisuuskatsaukset «Mattsson N, Lönneborg A, Boccardi M ym. Clinical v...»2, «Shaw LM, Arias J, Blennow K ym. Appropriate use cr...»3, «Hampel H, Shaw LM, Aisen P ym. State-of-the-art of...»4, «Zetterberg H. Biofluid-based biomarkers for Alzhei...»5 osoittavat selkäydinnesteen merkkitekijöiden määrittämisen hyödyllisyyden Alzheimerin taudin diagnostiikassa. Tutkimuksissa potilaiden diagnoosi oli kliininen. Tarvittaisiin vielä lisää tutkimuksia, joissa diagnoosi olisi neuropatologisesti varmennettu sekä tutkimuksia selkäydinnestenäytteen merkkitekijöiden kustannus-hyötyvaikuttavuudesta.

Muun muassa plasman beeta-amyloidi- ja tau-määritysmenetelmiä kehitetään myös AT:n diagnostiikkaan. Selkäydinnestenäytteestä ja plasmasta on aivan äskettäin tullut käyttöön neurodegeneraatiota kuvastava neurofilamenttitutkimus «Zetterberg H. Biofluid-based biomarkers for Alzhei...»5. Näiden uusien tutkimusmenetelmien käyttöindikaatiot, tarkkuus ja herkkyys kliinisessä käytössä varmentuvat tulevina vuosina.

Kirjallisuutta

  1. Olsson B, Lautner R, Andreasson U ym. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2016;15:673-84 «PMID: 27068280»PubMed
  2. Mattsson N, Lönneborg A, Boccardi M ym. Clinical validity of cerebrospinal fluid Aß42, tau, and phospho-tau as biomarkers for Alzheimer's disease in the context of a structured 5-phase development framework. Neurobiol Aging 2017;52:196-213 «PMID: 28317649»PubMed
  3. Shaw LM, Arias J, Blennow K ym. Appropriate use criteria for lumbar puncture and cerebrospinal fluid testing in the diagnosis of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2018;14:1505-1521 «PMID: 30316776»PubMed
  4. Hampel H, Shaw LM, Aisen P ym. State-of-the-art of lumbar puncture and its place in the journey of patients with Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2022;18:159-177 «PMID: 34043269»PubMed
  5. Zetterberg H. Biofluid-based biomarkers for Alzheimer's disease-related pathologies: An update and synthesis of the literature. Alzheimers Dement 2022;18:1687-1693 «PMID: 35213777»PubMed