Takaisin

Rivastigmiinin vaikutus kognitioon tai yleisvaikutelmaan lievässä tai keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa

Näytönastekatsaukset
Timo Erkinjuntti
13.9.2016

Näytön aste: B

Rivastigmiini ilmeisesti kohentaa kognitiota, mutta ei ilmeisesti vaikuta yleisvaikutelmaan lievää tai keskivaikeaa (MMSE 10−24) vaskulaarista dementiaa sairastavilla potilailla.

Harish Kavirajan ja Lon S Schneiderin systemaattisessa katsauksessa «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»1 arvioitiin rivastigmiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä ja keskivaikeassa vaskulaarisessa dementiassa (VD). Asianmukainen laajan haun perusteella valittiin yhteenvetoon kaikki joulukuuhun 2006 mennessä kokousabstrakteina tai alkuperäisjulkaisuina julkaistut, satunnaistetut, lumekontrolloidut, rinnakkaisryhmätutkimukset. Katsaus perustuu yhteen tutkimukseen (VantagE), josta oli käytettävissä lääketehtaan yhteenveto «Novartis. A 24-week prospective, randomized, multi...»2, ja jonka myöhemmin Ballard C ym. julkaisivat vuonna 2008 «Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, saf...»3.

Tutkimusten kesto oli 24 viikkoa (6 kuukautta). Todennäköisen (probable) vaskulaarisen dementian diagnoosi perustuin kriteereihin DSM-IV ja NINDS-AIREN «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»4. Aivojen magneettikuva (MK) arvioitiin keskitetysti. Potilaat jaettiin myös SIVD-potilaisiin Erkinjuntti ym. «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»5 kriteerien mukaan. MMSE-arvon tuli olla 10–24 (keskiarvo 19). Meta-analyysi kiinnittää huomiota vakaaseen (stabiili) lumeryhmään: ADAS-cog-muutos lumeryhmässä VantagE-tutkimuksessa oli 0,4 KH 0,28.

Tutkimukseen seulottiin 1 544 potilasta, ja näistä suljettiin pois 834 (54,0 %, suurin ryhmä n = 526 ei täyttänyt radiologisia kriteereitä). Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 710 potilasta; 365 rivastigmiini- ja 345 lumelääkeryhmään. Rivastigmiinin annos oli korkein siedetty (3−12 mg).

Potilaiden keski-ikä oli 72,9 ± 8,32 vuotta, 49 % oli naisia. 31 %:lla oli lakuunainfakti, 52 % laaja-alainen valkean aineen muutos, 12−13 %:lla useita infarkteja ja 29−33 %:lla yksittäinen aivohalvaus «Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»1. Keskitetyssä radiologisessa arviossa diagnosoitiin aktiiviryhmässä 69,9 % ja lumeryhmässä 72,5 % SIVD-potilaita «Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, saf...»3.

Tutkimuksen keskeytti (drop-out) lumeryhmässä 48/345 (13,9 %) ja aktiiviryhmässä 90/365 (24,7 %); OR 2,03; 95 % luottamusväli 1,38−2,98, p = 0,0004. Tutkimuksen aikana kuoli 12 potilasta: lumeryhmässä 4/345 (1,16 %) ja aktiiviryhmässä 8/365 (2,19 %).

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat muutos seuraavissa mittareissa: VaDAS-cog ja ADCS-CGIC ja toissijaisina päätetapahtumien muutos seuraavissa mittareissa: ADAS-cog, MMSE, ADCS-ADL, NPI-12, GDS. VaDAS-cog = ADAS-cog + Symbol Digit Modalities Test, Digit Backwards, Maze, Digit Cancellation Task ja Verbal Fluency, tutkimuksessa VaDAS-cog sai arvot 1–110 «Quinn J, Moore M, Benson DF ym. A videotaped CIBIC...»6 ja ADCS-CGIC-arvot 1−7 (1 = merkitsevä paraneminen).

Päätetapahtumat analysoitiin ITT–DNDP-LOCF-menetelmällä (Intend to Treat - Division of Neuropharmacological Drug Products - Last Observation Carried Forward). Täydentävissä analyyseissä käytettiin OC-menetelmää (Observed Cases).

Kavirajan ja Schneiderin meta-analyysin tulokset: kognition tulos oli seuraava: ADAS-cog-arvo koheni rivastigmiiniryhmässä 12 mg (n = 360) lumeryhmään (n = 338) verrattuna 24 viikon kohdalla: rivastigmiini WMD -1,10; 95 % luottamusväli -2,15 – -0,05, p = 0,04.

Rivastigmiiniryhmän 12 mg (n = 216) yleisvaikutelma ei eronnut lumeryhmästä (n = 207) ADCS-CGI-asteikolla arvioituna:OR 1,04; 95 % luottamusväli 0,76–1,44, p = 0,80.

Haittatapahtumat olivat useimmiten lyhytkestoisia ja väistyivät lääkkeen käytön lopetuksen jälkeen. Rivastigmiinin aktiiviryhmässä esiintyi enemmän oksentelua, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta ja ripulia, ero oli merkitsevä lumelääkitykseen verratessa. Aktiiviryhmissä tutkimuksen keskeytti prosentuaalisesti ja tilastollisesti merkitsevästi suurempi joukko. Ryhmät eivät eronneet merkitsevästi kuolemantapausten suhteen.

«Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse ef...»1

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Kavirajan ja Schneiderin katsauksen kirjoittajat esittivät omina johtopäätöksinään, että rivastigmiinilla on vähäinen kognitiota kohentava vaikutus ja epävarma vaikutus yleisvaikutelmaan. Tulokset eivät tue rivastigmiinin käyttöä vaskulaarisessa dementiassa. Rivastigmiinilla ei ole myyntilupaa vaskulaarisessa dementiassa Yhdysvalloissa eikä Euroopassa.

«Novartis. A 24-week prospective, randomized, multi...»2

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Ballardin ym. tutkimuksessa «Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, saf...»3 raportoitiin VantagE-tutkimus kokonaisuudessaan.

Kognitio koheni merkitsevästi rivastigmiiniryhmässä (n = 355) lumeryhmään (n = 327) verrattuna VaDAS-cog-asteikolla arvioituna 24 viikon kohdalla: ryhmäero -1,3, p = 0,028. Kognitio koheni MMSE-asteikolla arvioituna rivastigmiiniryhmässä (n = 355) lumeryhmään (n = 327) verrattuna 24 viikon kohdalla: ryhmäero 0,6, p = 0,007. Rivastigmiiniryhmässä (n = 355) kognitio koheni merkitsevästi lumeryhmään (n = 327) ADAS-cog-asteikolla arvioituna 24 viikon kohdalla: ryhmäero -1,0, p = 0,029.

Yleisvaikutelma rivastigmiiniryhmässä ei eronnut lumeryhmästä ADCS-CGIC-asteikolla arvioituna 24 viikon kohdalla: ryhmäero 0,1, p = ns. Omatoimisuus rivastigmiiniryhmässä ei eronnut lumeryhmästä ADCS-ADL-asteikolla arvioituna 24 viikon kohdalla: ryhmäero 0,6, p = ns. Myöskään rivastigmiiniryhmä ei eronnut lumeryhmästä NPI- tai GDS-asteikolla arvioituna 24 viikon kohdalla: NPI-ryhmäero 0,4, p = ns, GDS-ryhmäero 0,1 p = ns.

Vanhemmat potilaat (yli 75 vuotta) ja potilaat, joilla oli sisemmän ohimolohkon atrofia magneettikuvassa (Scheltensin asteikkoarvo yli 1,5), erosivat VaDAS-cog-asteikolla arvioituna merkitsevästi lumepotilaista. Sen sijaan alle 75-vuotiaat ja potilaat, joilla ei ollut sisemmän ohimolohkon artrofiaa, eivät eronneet VaDAS-cog-asteikolla lumepotilaista.

Haittatapahtumat olivat useimmiten lyhytkestoisia ja väistyivät lääkkeen käytön lopetuksen jälkeen. Rivastigmiinin aktiiviryhmässä esiintyi enemmän pahoinvointia, oksentelua, huimausta, kaatumisia, korkeaa verenpainetta, päänsärkyä ja ruokahaluttomuutta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Ballard ym. esittivät johtopäätöksinään, että rivastigmiinilla ei ole tehoa vaskulaarisessa dementiassa. Vanhemmilla potilailla ja potilailla, joilla on sisemmän ohimolohkon atrofia, todettu teho kognitiivisilla asteikolla liittyi Ballardin arvion mukaan samanaikaiseen Alzheimer-patologiaan.

Birks ym. tarkastelivat vuonna 2013 laatimassaan Cochrane-katsauksessa «Birks J, McGuinness B, Craig D. Rivastigmine for v...»7 yksilöiden ym. VantagE-tutkimusta. Tutkimukseen otettiin 701 potilasta, joilla oli vaskulaarinen dementia, mukaan lukien subkortikaalinen ja kortikaalinen muoto (ikä 50–85 vuotta). 24 viikon tutkimuksessa rivastigmiinin keskimääräinen annos 9,4 mg/vrk. Lähtötason MMSE ryhmissä oli 19,1. Tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkittävä kognitiivinen vaste (mutta ei yleisarvion vaste) (MMSE lähtötasosta MD 0,6; 95 % luottamusväli 0,11–1,09, p = 0,02; VaDAS MD -1,3; 95 % luottamusväli -2,62–0,02, p = 0,05). Aktiiviryhmässä oli merkitsevästi enemmän pahoinvointia, oksetusta, ripulia ja pahoinvointia (tutkimuksen keskeyttäneet rivastigmiini 90/365, lumelääke 48/345, OR 2,02; 95 % luottamusväli 1,38–2,98).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Birks ym. esitti johtopäätöksenään, että rivastigmiinillä on jonkin asteinen ("some") teho vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä, perustuen vain yhteen isoon tutkimukseen.

Alun perin yritys suunnitteli tutkimusta «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»5, johon satunnaistettaisiin vain SIVD-potilaita, joiden aivoverenkierron sairauden etiologia liittyi pienten suonten tautiin, joiden kliininen kuva oli yhtenäisempi ja joilla oletettiin olevan selkeämpi subkortikaaliseen patologiaan liittyvä asetyylikoliini välitteisen hermoverkoston toiminnan heikentyminen «Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research ...»5, «Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A ym. Subcortical ...»8. FDA-konsultaation perusteella yritys tyytyi perinteiseen NINDS-AIREN-yleiskriteerien mukaiseen aineistoon «Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular...»4, jossa vain reilulla puolella potilaista oli SIVD. Samaan ratkaisuun oli päädytty aiemmissa negatiivisissa donepetsiili- ja galantamiini-VD-tutkimuksissa. Kognitiiviset arviointiasteikot (VaDAS-cog, ADAS-cog ja MMSE) osoittivat kognition kohenemisen rivastigmiiniaktiiviryhmässä lumeryhmään nähden, sen sijaan yleisvaikutelmaa ja päivittäistä toimintakykyä arvioineet asteikot (ADCS-CGIC ja ADCS-ADL) eivät kyenneet osoittamaan eroa. Löydös on samankaltainen kuin pääosassa donepetsiili- ja galantamiinitutkimuksia VD:ssa. Todennäköisen VD:n ryhmässä arveltiin tutkijoiden mukaan olevan Alzheimer-potilaita, mutta tämä tuskin heikensi arvioinnin tehoa. Tutkimusten kesto (6 kuukautta) oli lyhyt. Potilasmäärät olivat sinänsä riittäviä. Alzheimer-tutkimuksista omaksuttujen päätetapahtumien arviointiasteikkojen pätevyyttä ja kliinistä merkitystä on arvosteltu. Mikä on VaDAS-cog-asteikon (hajonta 1−110) tai ADAS-cog-asteikon (hajonta 0−70) 1 pisteen kohenemisen (sama tai hieman Alzheimer-tutkimuksia pienempi ADAS-cog-muutos) kliininen merkitys. ADCS-CGIC ja ADCS-ADL-asteikkoja ei ollut aiemmin käytetty julkaistuissa VD-tutkimuksissa, ja on mahdollista, että ne ovat epäherkkiä tilanteissa, joissa lumeryhmä on vakaa eli lähtötasolla tutkimuksen päättyessä. Alzheimer-tutkimuksissa hoitoryhmien ero perustuu useimmiten lumeryhmän nopeampaan heikkenemiseen. Vaskulaarisen dementian tutkimuksissa lumeryhmä on vakaa, joten tilastollinen merkitsevyys perustuu aktiiviryhmän selvään kognition kohentumiseen.

Kognition muutos aktiiviryhmässä oli vähäinen eikä eroa todettu yleisvaikutelmassa, joten tutkimus ei tue rivastigmiinin käyttöä vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä tai vaskulaarisessa dementiassa. Tutkimuksessa rivastigmiini oli turvallinen vaskulaarisessa dementiassa, joten valikoiduissa tapauksissa (esimerkiksi SIVD) on mahdollista kokeilla rivastigmiinia käyttöaiheen ulkopuolisella (off-label) aiheella, kunhan asiasta neuvotellaan potilaan ja läheisen kanssa ja kliinistä tehoa seurataan.

Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista, ks. lisätietoartikkeli «Kommentteja vaskulaarisen dementian kliinisistä lääketutkimuksista»1.

Kirjallisuutta

  1. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:782-92 «PMID: 17689146»PubMed
  2. Novartis. A 24-week prospective, randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, paralell-grup, comparison of the efficacy, tolerability and safety of 3-12 mg/day of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia. 2006
  3. Ballard C, Sauter M, Scheltens P ym. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Curr Med Res Opin 2008;24:2561-74 «PMID: 18674411»PubMed
  4. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-60 «PMID: 8094895»PubMed
  5. Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm Suppl 2000;59:23-30 «PMID: 10961414»PubMed
  6. Quinn J, Moore M, Benson DF ym. A videotaped CIBIC for dementia patients: validity and reliability in a simulated clinical trial. Neurology 2002;58:433-7 «PMID: 11839844»PubMed
  7. Birks J, McGuinness B, Craig D. Rivastigmine for vascular cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD004744 «PMID: 23728651»PubMed
  8. Román GC, Erkinjuntti T, Wallin A ym. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol 2002;1:426-36 «PMID: 12849365»PubMed