Takaisin

Memantiinin vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, omatoimisuuteen ja käytösoireisiin lievän Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen ja Jaana Suhonen
13.9.2016

Näytön aste: B

Memantiinilla ei ilmeisesti ole vaikutusta kognitioon, yleisvaikutelmaan, omatoimisuuteen eikä käytösoireisiin lievää Alzheimerin tautia sairastavilla.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»1 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa. Haku kattoi julkaisut 8.2.2006 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset – myös meneillään olevat tutkimukset, joissa verrattiin memantiinia ja lumelääkettä.

Cochrane-meta-analyysin yhteenveto memantiinin tehosta lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustuu 3 julkaisemattomaan satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen. Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin sekä memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 1 306 lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä), joiden keski-ikä MD-10-tutkimuksessa oli 78 ± 7,3 vuotta memantiiniryhmässä ja 77 ± 8,2 vuotta lumeryhmässä, MD-12 ja 99 679 (Lundbeck) tutkimuksista ei ole kyseisiä tietoja saatavilla. Tutkimusten seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (ADAS-cog), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL) ja käytösoireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Yleisvaikutelma

Cochrane-meta-analyysin mukaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero yleisvaikutelmassa memantiinin eduksi lievää tai keski-vaikeaa sairastavilla AT-potilailla 24 viikon seurannassa mitattuna. CIBIC-Plus-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos oli alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä 0,13 CIBIC-Plus-pistettä (95 % luottamusväli 0,01−0,25, p = 0,03).

Kognitio

Cochrane-meta-analyysin mukaan intention-to-treat-analyysissä havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero memantiinin eduksi lievää tai keskivaikeaa sairastavilla AT-potilailla kognitiossa (70 pistettä ADAS-cog) 24 viikon seurannassa mitattuna ADAS-cog-mittarilla. ADAS-cog-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos oli alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä 0,99 ADAS-cog-pistettä (95 % luottamusväli 0,21−1,78, p = 0,01). Sen sijaan MD-10-tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa ryhmien välillä (1,10 ADAS-cog-pistettä, luottamusväli 2,52 − -0,32), tulos poimittu kokousabstraktista.

Omatoimisuus

Cochrane-meta-analyysin mukaan ei havaittu tilastollisesti merkittävä eroa lievää tai keskivaikeaa sairastavilla AT-potilailla omatoimisuudessa 24 viikon seurannassa mitattuna ADCS-ADL23-mittarilla. ADCS-ADL23-pisteiden keskiarvojen (mean ± SD) muutos oli alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä 0,20 ADCS-ADL23-pistettä (95 % luottamusväli -0,87–21,27, p = 0,72).

Käytösoireet

Cochrane-meta-analyysin mukaan ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa lievää tai keski-vaikeaa sairastavilla AT-potilailla käytösoireissa 24 viikon seurannassa mitattuna NPI-mittarilla. Keskiarvojen (mean ± SD) muutos oli alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä -0,25 NPI-pistettä (95 % luottamusväli -1,48–0,98, p = 0,69).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Memantiinitutkimuksien seuranta-ajat olivat lyhyitä (noin 6 kuukautta), mutta Cochrane-meta-analyysin potilasmäärä oli jo kohtalaisen suuri (n = 1 305). Meta-analyysin tulosten tulkittavuutta haittaa se, että tutkimuksessa oli yhdistetty lievää ja keskivaikeaa sairastavat samaan ryhmään ja se, että MD12-tutkimuksen potilaat käyttivät memantiinin ja lumelääkkeen ohella donepetsiililääkitystä. Sovellettaessa tuloksia valikoimattomaan väestöön on syytä ottaa huomioon, että lääketutkimuksista on suljettu pois potilaita eri syiden takia: muun muassa potilaita, joilla on ollut vaikeita yleissairauksia ja yleisesti huono terveydentila. Tutkimuksista muutokset yleisvaikutelmassa on ilmoitettu keskiarvojen erona eri ryhmien välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla yleisvaikutelmaltaan paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi), koska tämä antaa paremman kuvan lääkkeen kliinisesti merkittävästä vaikutuksesta.

Schneiderin ja kumppaneiden katsauksessa «Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP ym. Lack of ...»2 arvioitiin memantiinin tehoa lievää Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Katsaus perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla «Peskind ER, Potkin SG, Pomara N ym. Memantine trea...»3, «Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patient...»4, «Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J ym. Meman...»5. Kaikki tutkimukset kuuluivat edellä mainittuun Cochrane-meta-analyysiin, mutta silloin vielä julkaisemattomina. Cochrane-meta-analyysiä ei ole päivitetty.

Alkuperäistutkimuksiin osallistui yhteensä 1 306 potilasta, joiden MMSE vaihteli välillä 10–23 pistettä. Tutkittavien keski-iät olivat 77,5, 73,8 ja 75,4 vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa.

Memantiinitutkimusten potilaat jaettiin Schneiderin katsauksessa jälkikäteen lievää Alzheimerin tautia (MMSE 20–23 pistettä) ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 10–19 pistettä) sairastaviin. Ryhmiin valikoitui 431 (38,2 %) ja 697 (61,8 %) heistä, jotka pysyivät tutkimuksessa loppuun asti (1 128 henkilöä). Ensisijaisina päätetapahtumina (mittari) olivat kognitio (ADAS-cog), potilaasta välittyvä yleisvaikutelma (CIBIC-Plus), päivittäinen toimintakyky (ADCS-ADL) ja käytösoireet (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Kognitio

Ala-analyysissä memantiinilla ei todettu vaikutusta lievää Alzheimerin tautia (MMSE 20–23 pistettä) sairastavien tutkittavien kognitioon ADAS-cog-mittarilla arvioituna 24 viikon seuranta-aikana. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli -0,17 (95 % luottamusväli -1,6–1,26).

Keskivaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 10–19 pistettä) sairastavilla potilailla sen sijaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero memantiinin eduksi. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli -1,33 (95 % luottamusväli -2,28 – -0,38).

Yleisvaikutelma

Ala-analyysissä memantiinilla ei todettu vaikutusta lievää Alzheimerin tautia sairastavien tutkittavien yleisvaikutelmaan CIBIC-Plus-mittarilla arvioituna 24 viikon seuranta-aikana. CIBIC-Plus-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli -0,09 (95 % luottamusväli -0,30–0,12).

Myöskään keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei kyetty toteamaan eroa ryhmien välillä. CIBIC-Plus-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli -0,16 (95 % luottamusväli -0,32–0,00).

Toimintakyky

Ala-analyysissä memantiinilla ei todettu vaikutusta lievää Alzheimerin tautia sairastavien tutkittavien toimintakykyyn ADCS-ADL-mittarilla arvioituna 24 viikon seuranta-aikana. ADCS-ADL-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli 0,62 (95 % luottamusväli -1,46–2,71).

Myöskään keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei kyetty toteamaan eroa ryhmien välillä. ADCS-ADL-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli -0,57 (95 % luottamusväli -1,75–0,06).

Käytösoireet

Ala-analyysissä memantiinilla ei todettu vaikutusta lievää Alzheimerin tautia sairastavien tutkittavien käytösoireisiin NPI-mittarilla arvioituna 24 viikon seuranta-aikana. NPI- pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli 0,09 (95 % luottamusväli -2,11–2,29).

Myöskään keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei kyetty toteamaan eroa ryhmien välillä. NPI-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä oli 0,25 (95 % luottamusväli -1,48–1,99).

«Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP ym. Lack of ...»2:

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Tulosten luotettavuutta heikentää se, että analyysin data oli muokattu jälkikäteen alkuperäistutkimusten aineistoista ja perustui osittain epäsuoriin laskennallisiin parametreihin, ei suoriin havainnoituihin arvoihin (tutkittavien mittaustulosten keskiarvot ja niiden keskihajonnat) (post hoc analyysi). Kuitenkin näin menetellen pystyttiin erottamaan lievää Alzheimerin tautia sairastavat potilaat keskivaikeaa tautia sairastavista, ja analysoimaan memantiinin lääkevaikutusta nimenomaan taudin lievässä vaiheessa. Lisäksi lievää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden määrä analyysissä oli kohtalaisen suuri (431). Tulosten tulkittavuutta vaikeuttaa se, että muutokset päätetapahtumissa memantiini- ja lumelääkeryhmien välillä oli ilmoitettu keskiarvojen erona, jolloin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla päätetapahtuman suhteen paremmaksi tulleiden tai samana pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi), koska tämä antaa paremman kuvan lääkkeen kliinisesti merkittävästä vaikutuksesta. Tulosten tulkittavuutta vaikeuttaa lisäksi se, että yhdessä alkuperäistutkimuksessa «Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J ym. Meman...»5 potilaat käyttivät memantiinin ja lumelääkkeen ohella donepetsiililääkitystä. Memantiinitutkimusten seuranta-ajat olivat lisäksi lyhyitä, keskimäärin vajaa 6 kuukautta. Lisäksi katsauksessa ei raportoitu dataa potilaiden alkutilanteen oireista ja toimintakyvystä muutoksen tulkinnan taustaksi.

Kirjallisuutta

  1. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  2. Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP ym. Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease. Arch Neurol 2011;68:991-8 «PMID: 21482915»PubMed
  3. Peskind ER, Potkin SG, Pomara N ym. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14:704-15 «PMID: 16861375»PubMed
  4. Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis 2007;11:471-9 «PMID: 17656827»PubMed
  5. Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J ym. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res 2008;5:83-9 «PMID: 18288936»PubMed