Takaisin

Asetyylikoliiniesteraasiestäjän ja memantiinin yhteiskäytön vaikutus kognitioon, neuropsykiatrisiin oireisiin, omatoimisuuteen ja yleisvaikutelmaan keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen
11.12.2023

Näytön aste: A

Asetyylikoliiniesteraasiestäjän ja memantiinin yhteiskäyttö kohentaa kognitiota, omatoimisuutta ja yleisvaikutelmaa sekä vähentää neuropsykiatrisia oireita keskivaikeassa–vaikeassa Alzheimerin taudissa verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon.

Matsunagan ja kumppaneiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Combination therapy...»1 arvioitiin asetyylikoliiniesteraasin estäjän (AKE-estäjä) ja memantiinin yhteiskäytön tehoa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon. Katsaus perustuu 7 tutkimukseen (5 kaksoissokkoa ja lumekontrolloitua sekä 2 avointa ja ei-lumekontrolloitua tutkimusta, joista vain toisen dataa käytettiin analyyseissä). Yhdistelmähoitona käytettiin memantiinia sekä suun kautta annosteltavaa donepetsiiliä, rivastigmiiniä, galantamiinia tai laastarimuotoista rivastigmiiniä.

Alkuperäistutkimuksiin osallistui yhteensä 2 182 potilasta keski-iältään 76 vuotta. Seuranta-aika oli keskimäärin 27 viikkoa (16 viikkoa – 4 vuotta). 3 tutkimuksessa tutkittavat (N = 912) sairastivat lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 10–26 pistettä) ja 4 tutkimuksessa (N = 1270) keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 5–17 ja SMMSE 5–13 pistettä).

Ensisijaisina päätetapahtumina (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-cog, SMMSE, MMSE) ja neuropsykiatriset oireet (NPI). Toissijaisina päätetapahtumina olivat päivittäinen toimintakyky (ADCS-ADL, BADLS), potilaasta välittyvä yleisvaikutelma (CIBIC-Plus, CDR) ja lääkehoidon aiheuttamat haittavaikutukset.

Kognitio

AKE-estäjän ja memantiinin yhteiskäytöllä ei todettu merkittävää kohentavaa vaikutusta kaikkien tutkittujen Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kognitioon verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon ADAS-cog-mittarilla arvioituna seuranta-aikana. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna ryhmien välillä oli -0,13 (95 % luottamusväli -0,26–0,01).

Kun analyysit tehtiin erikseen taudin vaikeusasteen mukaan joko lievää–keskivaikeaa tai keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, havaittiin keskivaikeaa–vaikeaa tautia sairastavilla (n = 1 165) yhdistelmähoidon hidastavan kognition heikkenemistä merkitsevästi enemmän kuin pelkän AKE-estäjähoidon seuranta-aikana. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen nähden yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmien välillä oli -0,24 (95 % luottamusväli -0,38 – -0,11) keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

Lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 862) ei sen sijaan kyetty toteamaan eroa yhdistelmähoidon ja monoterapian välillä. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna ryhmien välillä oli 0,00 (95 % luottamusväli -0,13–0,14).

Neuropsykiatriset oireet

AKE-estäjän ja memantiinin yhdistelmähoidolla todettiin merkittävä neuropsykiatrisia oireita vähentävä vaikutus Alzheimerin tautia sairastavilla verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon NPI-mittarilla arvioituna seuranta-aikana. NPI-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna ryhmien välillä oli -0,13 (95 % luottamusväli -0,24 – -0,02).

Erikseen taudin vaikeusasteen mukaan tehdyssä analyysissä havaittiin yhdistelmähoidolla merkittävä neuropsykiatrisia oireita vähentävä vaikutus monoterapiaan verrattuna keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (-0,22; 95 % luottamusväli -0,35 – 0,12) (n = 1 133), kun taas lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 860) eroa ei havaittu (0,00; 95 % luottamusväli -0,13–0,14).

Päivittäinen toimintakyky

Yhdistelmähoito AKE-estäjä ja memantiini hidasti päivittäisen toimintakyvyn laskua merkitsevästi enemmän kuin pelkkä AKE-estäjähoito Alzheimerin tautia sairastavilla seuranta-aikana. ADL-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna ryhmien välillä oli -0,10 (95 % luottamusväli -0,19 – -0,01).

Erikseen taudin vaikeusasteen mukaan tehdyssä analyysissä havaittiin yhdistelmähoidon hidastavan päivittäisen toimintakyvyn laskua merkittävästi enemmän verrattuna monoterapiaan (-0,13; 95 % luottamusväli -0,24 – -0,01) keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 1 166). Sen sijaan lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 867) ei havaittu eroa yhdistelmähoidon ja monoterapian välillä (0,04; 95 % luottamusväli -0,20–0,07).

Yleisvaikutelma

Yhdistelmähoito AKE-estäjä ja memantiini vaikutti suotuisasti pelkkään AKE-estäjähoitoon verrattuna yleisvaikutelmaan Alzheimerin tautia sairastavilla seuranta-aikana. CIBIC-plus-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna ryhmien välillä oli -0,15 (95 % luottamusväli -0,28 – -0,01).

Erikseen taudin vaikeusasteen mukaan tehdyssä analyysissä havaittiin yhdistelmähoidolla suotuisa vaste yleisvaikutelmaan keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 1 055) monoterapiaan verrattuna (-0,25; 95 % luottamusväli -0,37 – -0,12). Sen sijaan lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 585) ei havaittu eroa yhdistelmähoidon ja monoterapian välillä (-0,01; 95 % luottamusväli -0,17–0,15).

Haittavaikutukset

Yhdistelmähoito AKE-estäjä ja memantiini oli hyvin siedetty: tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu kaikkien keskeyttäjien, puuttuvan tehon vuoksi keskeyttäneiden tai haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden yhdistelmähoitoa tai pelkkää AKE-estäjää saaneiden potilasryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti

Tutkimuksen tulosten luotettavuutta tukee se, että Alzheimerin tautia sairastavien tutkittavien määrä oli suuri (n = 2 182). Kuitenkin lääketutkimuksista oli suljettu pois paljon potilaita erilaisten syiden, kuten huonon terveydentilan, vuoksi, joten sovellettavuus valikoitumattomaan väestöön on rajallinen. 2 alkuperäistutkimusta oli avoimia tutkimuksia, joissa yhdistelmähoitoa verrattiin monoterapiaan. Tämä asetelma on harha-altis. Tosin vain toisen avoimen lääketutkimuksen dataa (172 tutkittavaa) käytettiin analyyseissä. Tulosten tulkittavuutta vaikeuttaa se, että muutokset päätetapahtumissa yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmien välillä oli ilmoitettu keskiarvojen erona, jolloin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Lisäksi tutkimuksen eri ala-analyysien seuranta-aika jäi epäselväksi.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Westby MJ, Roberts E ym. Memantine for ...»2 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta sekä memantiinin mahdollista hyötyä yhdistettynä AKE-estäjälääkitykseen Alzheimerin taudissa, vaskulaaridementiassa sekä muissa dementioissa (Parkinsonin taudin dementia, Lewyn kappale dementia, frontotemporaalidementia, AIDSiin liittyvä dementia). Katsaus perustui 44 satunnaistettuun, kontrolloituun tutkimukseen, joihin osallistui 9 811 potilasta, joista 7 885:lla oli Alzheimerin tauti (28 tutkimusta). Haku kattoi julkaisut 25.3.2018 asti.

Cochrane-katsauksen yhteenveto AKE-estäjän ja memantiinin yhteiskäytön tehosta verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustuu 6 julkaistuun satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoon tutkimukseen. 2 tutkimuksessa oli mukana myös lievää tautia sairastavia, ja näissä potilaat jaettiin jälkikäteen lievää (MMSE 20–26) tai keskivaikeaa (MMSE 10-19 pistettä) Alzheimerin tautia sairastaviin, joista viime mainittu ryhmä otettiin mukaan meta-analyysiin (ns. post-hoc-alaryhmä). Yhteensä 1 855 henkilöä osallistui alkuperäistutkimuksiin, joissa tutkittavien keski-ikä vaihteli 75,5–79,1 vuoden välillä ja seuranta-aika vaihteli 24 viikon (4 tutkimusta), 52 viikon (1) ja 5 vuoden (1) välillä (poislukien 2 tutkimusta, joissa oli myös lievää tautia sairastavia potilaita, ja joissa keskimääräinen tutkittavien keskimääräinen MMSE-pistemäärä vaihteli välillä 9,1–10,8).

Analyysit keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla tehtiin 24–30 viikon seuranta-aineiston tiedoilla (ns. observed case).

Memantiinin tehon mittarina tutkimuksissa käytettiin potilaasta välittyvää kognitiota (SIB), neuropsykiatrisia oireita (NPI), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL19) ja yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Kognitio

Cochrane-katsauksen mukaan AKE-estäjän ja memantiinin yhdistelmähoito hidasti kognition heikkenemistä merkittävästi enemmän kuin pelkkä AKE-estäjähoito keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä oli -0,24 (95 % luottamusväli -0,33 – -0,14), joka vastasi 2,48 SIB-pisteen (95 % luottamusväli 1,45–3,41) hitaampaa heikentymistä yhdistelmähoidossa puolessa vuodessa.

Kognition osalta meta-analyysin aineisto perustui 6 tutkimukseen (yhdistelmähoitoryhmässä 932, monoterapiaryhmässä 920 potilasta).

Neuropsykiatriset oireet

Cochrane-katsauksen mukaan AKE-estäjän ja memantiinin yhdistelmähoito esti neuropsykiatrisia oireita merkittävästi tehokkaammin kuin pelkkä AKE-estäjähoito keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä oli -0,18 (95 % luottamusväli -0,27 – -0,09), joka vastasi 2,20 NPI-pisteen (95 % luottamusväli 1,10–3,29) pienempää heikkenemää yhdistelmähoidossa puolessa vuodessa.

Neuropsykiatristen oireiden osalta meta-analyysin aineisto perustui 6 tutkimukseen (yhdistelmähoitoryhmässä 933, monoterapiaryhmässä 922 potilasta).

Omatoimisuus

Cochrane-katsauksen mukaan AKE-estäjän ja memantiinin yhdistelmähoito hidasti omatoimisuuden heikkenemistä merkittävästi enemmän kuin pelkkä AKE-estäjähoito keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä oli -0,13 (95 % luottamusväli -0,24 – -0,03), joka vastasi 0,95 ADL19-pisteen (95 % luottamusväli 0,22–1,76) hitaampaa heikkenemistä yhdistelmähoidossa puolessa vuodessa.

Omatoimisuuden osalta meta-analyysin aineisto perustui 5 tutkimukseen (yhdistelmähoitoryhmässä 666, monoterapiaryhmässä 653 potilasta).

Yleisvaikutelma

Cochrane-katsauksen mukaan AKE-estäjän ja memantiinin yhdistelmähoito vaikutti suotuisasti yleisvaikutelmaan verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon keskivaikeaa– vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Keskiarvojen ero seuranta-aikana nollahetkeen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä oli -0,21 (95 % luottamusväli 0,36 – -0,06), joka vastasi 0,21 CIBIC+ -pisteen (95 % luottamusväli 0,06–0,36) hitaampaa heikkenemistä yhdistelmähoidossa puolessa vuodessa.

Yleisvaikutelman osalta meta-analyysin aineisto perustui 3 tutkimukseen (yhdistelmähoitoryhmässä 573, monoterapiaryhmässä 549 potilasta).

Haittavaikutukset

Yhdistelmähoito AKE-estäjä ja memantiini oli hyvin siedetty: memantiinin lisääminen AKE-estäjähoitoon ei lisännyt kaikkien keskeyttäjien määrää (RR 0,94; 95 % luottamusväli 0,78–1,13) tai haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden määrää (RR 0,99; 95 % luottamusväli 0,75–1,3). Myöskään agitaatio-oireet eivät lisääntyneet hoidon haittavaikutuksena, kun AKE-lääkitykseen lisättiin memantiini (RR 0,92; 95 % luottamusväli 0,6–1,4).

Kaikkiaan keskeyttäjiä oli 185/1 101 AKE-estäjä + memantiini -ryhmässä ja 194/1 101 AKE-estäjä + lumelääke -ryhmässä. Haittavaikutusten vuoksi keskeyttäjiä oli 94/1 101 AKE-estäjä + memantiini -ryhmässä ja 94 AKE-estäjä + lumelääke -ryhmässä. Agitaatio-oireista hoidon haittavaikutuksena kärsiviä potilaita oli 38/820 AKE-estäjä + memantiini -ryhmässä ja 41/820 AKE-estäjä + lumelääke -ryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Cochrane-meta-analyysi vahvistaa AKE-estäjän ja memantiinin yhteiskäytön tehon verrattuna pelkkään AKE-estäjähoitoon keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkittavien määrä oli suuri (n = 1 855), ja muutokset päätetapahtumissa raportoitiin myös käytetyn mittausmenetelmän piste-eroina luottamusväleineen. Seuranta-aika oli tosin lyhyt, vain puoli vuotta. Memantiini yhdistettynä AKE-lääkitykseen oli hyvin siedetty.

Cochrane-katsauksessa ei käsitelty yhdistelmähoidon vaikutusta lievää Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Kirjallisuutta

  1. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2014;18: «PMID: 25548104»PubMed
  2. McShane R, Westby MJ, Roberts E ym. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2019;3:CD003154 «PMID: 30891742»PubMed