Takaisin

Asetyylikoliiniesteraasiestäjän ja memantiinin yhteiskäytön vaikutus kognitioon, käytösoireisiin, omatoimisuuteen ja yleisvaikutelmaan Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen
14.9.2016

Näytön aste: A

Asetyylikoliiniesteraasiestäjän ja memantiinin yhteiskäytöllä on suotuisa vaikutus kognitioon, käytösoireisiin, omatoimisuuteen sekä yleisvaikutelmaan keskivaikeaa-vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

Matsunagan ja kumppaneiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Combination therapy...»1 arvioitiin asetyylikoliiniesteraasiestäjän (AKE-estäjä) ja memantiinin yhteiskäytön tehoa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla verrattuna pelkkään AKE-estäjä-lääkehoitoon. Katsaus perustuu 7 satunnaistettuun ja kontrolloituun tutkimukseen; 5 näistä oli kaksoissokkoja ja lumekontrolloituja ja 2 avointa ja ei-lumekontrolloitua tutkimusta (joista vain toisen avoimen tutkimuksen dataa käytettiin analyyseissä). 3 tutkimuksessa yhdistelmähoitona käytettiin donepetsiiliä ja memantiinia, yhdessä rivastigmiinilaastaria ja memantiinia, ja 3:ssa yhtä AKE-estäjää (donepetsiili, rivastigmiini tai galantamiini) ja memantiinia.

Alkuperäistutkimuksiin osallistui yhteensä 2 182 potilasta (43–677 potilasta tutkimusta kohden). Tutkittavien keski-ikä oli 76 vuotta. Tutkimukset suoritettiin Yhdysvalloissa (3 tutkimusta), Etelä-Koreassa (1), Isossa Britanniassa (1), Romaniassa (1) ja 1 oli monikeskustutkimus (Argentiina, Chile, Meksiko ja Yhdysvallat). Tutkimusten keskimääräinen kesto oli 27 viikkoa vaihdellen 16 viikkoa (1 tutkimus), 24 viikkoa (4), 52 viikkoa (1) ja 6 kk – 4 vuotta (1).

3 alkuperäistutkimuksessa tutkittavat (N = 912) sairastivat lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE-pistemäärä tutkittavilla 10–22, 10–20 ja 12–26 pistettä). 4 alkuperäistutkimuksessa tutkittavat (N = 1270) sairastivat keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE-pistemäärä tutkittavilla 5–14, 10–17 ja 3–14 pistettä, 1 tutkimuksessa 5–13 SMMSE-pistettä).

Ensisijaisina päätetapahtumina (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-cog, SMMSE, MMSE) ja käytösoireet (NPI). Toissijaisina päätetapahtumina olivat päivittäinen toimintakyky (ADCS-ADL, BADLS), potilaasta välittyvä yleisvaikutelma (CIBIC-Plus, CDR) ja yhdistelmähoidon aiheuttamat haittavaikutukset.

Kognitio

AKE-estäjän ja memantiinin yhteiskäytöllä ei todettu merkittävää vaikutusta Alzheimerin tautia sairastavien kognitioon ADAS-cog-mittarilla arvioituna seuranta-aikana. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna yhdistelmähoitoa ja pelkkää AKE-estäjää saavien välillä oli -0,13 (95 % luottamusväli -0,26–0,01).

Kun analyysi tehtiin erikseen niissä tutkimuksissa, joissa tutkittavat sairastivat joko lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia tai keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia, havaittiin keskivaikeaa–vaikeaa tautia sairastavilla potilailla (n = 1 165) yhdistelmähoidon hidastavan kognition heikkenemistä merkitsevästi enemmän monoterapiaan verrattuna seuranta-aikana. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä keskivaikeaa–vaikeaa tautia sairastavilla oli -0,24 (95 % luottamusväli -0,38 – -0,11).

Lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 862) ei sen sijaan kyetty toteamaan eroa yhdistelmähoidon ja monoterapian välillä. ADAS-cog-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna yhdistelmähoito- ja kontrolliryhmän välillä oli 0,00 (95 % luottamusväli -0,13–0,14).

Käytösoireet

AKE-estäjän ja memantiinin yhteiskäytöllä todettiin merkittävä käytösoireita vähentävä vaikutus Alzheimerin tautia sairastavilla NPI-mittarilla arvioituna seuranta-aikana. NPI-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä oli -0,13 (95 % luottamusväli -0,24 – -0,02).

Erikseen tutkimuksia analysoitaessa Alzheimerin taudin vaikeusasteen mukaan havaittiin yhdistelmähoidolla merkittävä käytösoireita vähentävä vaikutus keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla verrattuna pelkkää AKE-estäjää käyttäneisiin (-0,22; 95 % luottamusväli -0,35 – -0,12) (n = 1 133). Sen sijaan lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 860) ei havaittu eroa yhdistelmä- ja monoterapiaryhmien välillä (0,00; 95 % luottamusväli -0,13–0,14).

Päivittäinen toimintakyky

Yhdistelmähoito hidasti tavanomaiseen hoitoon verrattuna päivittäisen toimintakyvyn laskua merkitsevästi enemmän Alzheimerin tautia sairastavilla seuranta-aikana. ADL-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmän välillä oli -0,10 (95 % luottamusväli -0,19 – -0,01).

Erikseen tutkimuksia analysoitaessa Alzheimerin taudin vaikeusasteen mukaan havaittiin yhdistelmähoidon hidastavan päivittäisen toimintakyvyn laskua merkittävästi enemmän keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla verrattuna pelkkää AKE-estäjää saaviin (-0,13;95 % luottamusväli -0,24 – -0,01) (n = 1 166). Sen sijaan lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 867) ei havaittu eroa yhdistelmä- ja monoterapiaryhmien välillä (-0,04;95 % luottamusväli -0,20–0,07).

Yleisvaikutelma

Yhdistelmähoito vaikutti suotuisasti tavanomaiseen hoitoon verrattuna yleisvaikutelmaan Alzheimerin tautia sairastavilla seuranta-aikana. CIBIC-plus-pisteiden keskiarvon muutos alkutilanteeseen verrattuna yhdistelmähoito- ja kontrolliryhmän välillä oli -0,15 (95 % luottamusväli -0,28 – -0,01).

Erikseen tutkimuksia analysoitaessa Alzheimerin taudin vaikeusasteen mukaan havaittiin yhdistelmähoidolla suotuisa vaste yleisvaikutelmaan keskivaikeaa–vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla monoterapiaryhmään verrattuna (-0,25; 95 % luottamusväli -0,37 – -0,12) (n = 1 055). Sen sijaan lievää–keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla (n = 585) ei havaittu eroa yhdistelmä- ja monoterapiaryhmien välillä (-0,01; 95 % luottamusväli -0,17–0,15).

Haittavaikutukset

Yhdistelmäterapia oli hyvin siedetty: tilastollisesti merkittäviä eroja ei havaittu kaikkien keskeyttäjien, puutuvan tehon vuoksi keskeyttäneiden tai haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden yhdistelmä- ja monoterapiaryhmiin kuuluneiden tutkittavien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti

Tutkimuksen tulosten luotettavuutta tukee se, että Alzheimerin tautia sairastavia henkilöiden määrä oli suhteellisen suuri (n = 2 182). Kuitenkin lääketutkimuksista oli suljettu pois paljon potilaita erilaisten syiden ja muun muassa huonon terveydentilan vuoksi, jonka takia soveltuvuus valikoitumattomaan väestöön on rajallinen. 2 meta-analyysin osatutkimuksista oli avointa, jolloin yhdistelmähoitoa verrattiin tavanomaiseen hoitoon. Tämä asetelma on harha-altis. Tosin vain toisen avoimen lääketutkimuksen dataa (172 tutkittavaa) käytettiin analyyseissä. Tulosten tulkittavuutta vaikeuttaa se, että muutokset päätetapahtumissa yhdistelmähoito- ja monoterapiaryhmien välillä oli ilmoitettu keskiarvojen erona, jolloin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Lisäksi tutkimuksen eri ala-analyysien seuranta-aika jäi epäselväksi.

Kirjallisuutta

  1. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2014;18: «PMID: 25548104»PubMed