Takaisin

Kalsineuriinin estäjät suun punajäkälään liittyvän kivun lievittämisessä

Näytönastekatsaukset
Maria Siponen ja Marja Pöllänen
22.5.2019

Näytön aste: C

Kalsineuriinin estäjät lievittänevät suun punajäkälään liittyvää kipua.

Cochrane-katsaukseen «Thongprasom K, Carrozzo M, Furness S ym. Intervent...»1 koottiin tammikuuhun 2011 asti tiedot satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa oli arvioitu oireilevan suun punajäkälän hoidon tehoa ja turvallisuutta.

Tutkimusten potilailla tuli olla kliinisesti ja histologisesti diagnosoitu, oireinen suun punajäkälä, eikä heillä saanut olla tutkimukseen ottohetkellä lääkitystä suun punajäkälään tai muuta lääkitystä, joka voisi vaikuttaa suun punajäkälään. Katsaukseen valikoitui 28 tutkimusta, joissa potilaiden määrä oli yhteensä 1 204 (keskimäärin 43 potilasta/tutkimus).

Koska kipu on indikaatio suun punajäkälän hoitoon, katsauksen päätulosmuuttuja oli potilaan raportoima kipu/epämukavuuden tunne (mitattuna joko VAS-asteikolla tai dikotomisena kivun vähenemisenä).

5 tutkimuksessa oli verrattu paikallisia kalsineuriinin estäjiä lumelääkkeeseen ja 5:ssä kalsineuriinin estäjiä kortikosteroidiin. 3 tutkimuksen perusteella ei löytynyt näyttöä siitä, että paikallinen pimekrolimuusi lievittäisi suun punajäkälän aiheuttamaa kipua paremmin kuin lumelääke. 2 tutkimuksesta (32 potilasta) laskettuna kivun keskiarvojen ero oli 0,03 (95 % luottamusväli -0,85–0,91). 1 tutkimuksessa (12 potilasta) oli raportoitu kipua syödessä (keskiarvojen ero 0,34; 95 % luottamusväli -1,36–2,04).

2 potilasmäärältään pienen tutkimuksen perusteella löytyi heikkoa ja epäluotettavaa näyttöä siitä, että paikallinen siklosporiini saattaa vähentää suun punajäkälään liittyvää kipua enemmän kuin lumelääke. 1 tutkimuksessa (16 potilasta) kivun vähenemisen keskiarvojen ero oli -1,20 (95 % luottamusväli -1,90 – -0,50).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen
  • Kommentti: Suun punajäkälän hoitotutkimuksissa käytetyt erilaiset tutkimusasetelmat ja -menetelmät erityisesti hoitovasteen arvioinnissa vaikeuttavat tutkimusten ja tulosten vertailua ja johtopäätösten tekoa. Katsauksen tuloksiin tulee suhtautua varovaisuudella, koska kaikissa tutkimuksissa todettiin epäselvä tai korkea tutkimusharhan riski.

Suun ja/tai genitaalialueen limakalvojen erosiivisen punajäkälän hoitojen tehoa arvioitiin Cochrane-katsauksessa «Cheng S, Kirtschig G, Cooper S ym. Interventions f...»2, jossa tietokantojen haku ulottui syyskuuhun 2009 asti. Yhteensä 220:sta löydetystä tutkimuksesta katsaukseen valikoitui 15 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa oli 473 suun erosiivisesta punajäkälästä kärsivää potilasta (genitaalialueen punajäkälää sairastavia potilaita sisältäviä tutkimuksia ei valikoitunut katsaukseen). Tutkimusten otoskoko vaihteli välillä 12–139.

Mukaanottokriteereinä olivat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, jotka arvioivat paikallisten tai systeemisten lääkeaineiden, biologisten lääkkeiden, valohoidon tai kirurgisen hoidon tehoa suun ja/tai genitaalialueen erosiivisessa punajäkälässä. Erosiivisen punajäkälän diagnoosi saattoi olla kliinis-histopatologinen tai pelkästään kliininen kokeneen kliinikon tekemänä. Poissulkukriteereinä olivat tutkimukseen sisältyneet potilaat, joilla oli idiopaattinen, plakkimainen (ei erosiivinen) punajäkälä, lichenoidi lääkeainereaktio tai koepalassa todettu epiteelin dysplasia.

Katsauksen päätulosmuuttujiin kuului kivun väheneminen VAS-asteikolla potilaan arvioimana.

Tutkimusten vähäisen määrän ja heterogeenisyyden vuoksi eri tutkimusten tuloksia ei voitu yhdistää tai verrata niitä suoraan toisiinsa.

7 tutkimuksessa oli verrattu paikallisia kalsineuriinin estäjiä joko lumelääkkeeseen (4 tutkimusta) tai kortikosteroideihin (3 tutkimusta). Nämä tutkimukset sisältyvät edellä mainittuun Cochrane-katsaukseen «Thongprasom K, Carrozzo M, Furness S ym. Intervent...»1. 1 tutkimuksessa erosiivista punajäkälää sairastavien potilaiden alaryhmässä (n = 11) siklosporiiniliuos vähensi kipua (mitattuna VAS-asteikolla 0–100) merkitsevästi enemmän kuin 0,1-prosenttinen triamsinoloniasetonidivoide (keskiarvojen ero 45,17; 95 % luottamusväli 8,73–81,61). Tutkimusharhaa aiheutti tässä tutkimuksessa sokkoutuksen todennäköinen puuttuminen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Tulosten sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen
  • Kommentti: Minkään hoitomuodon tehosta suun erosiivisessa punajäkälässä ei ole vakuuttavaa näyttöä johtuen pääasiassa tutkimusten pienestä koosta ja menetelmällisen laadun puutteista. Tutkimusharhan riski oli epäselvä tai korkea ainakin jollakin osa-alueella 73 %:ssa katsauksen tutkimuksista.

Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa pilottitutkimuksessa «Siponen M, Huuskonen L, Kallio-Pulkkinen S ym. Top...»3 verrattiin 0,1-prosenttisen takrolimuusivoiteen (n = 11), 0,1- prosenttisen triamsinoloniasetonidivoiteen (n = 7) ja lumelääkevoiteen (n = 9) tehoa oireilevan suun punajäkälän hoidossa suomalaisilla potilailla. Punajäkälädiagnoosi tuli olla varmistettu histologisesti. Potilaat käyttivät tutkimuslääkettä 3 kertaa päivässä 6–9 viikon ajan. Mikäli 3 viikon kohdalla ei todettu hoitovastetta (arvioituna tutkimusta varten kehitetyn kliinisen mittarin avulla), potilas siirtyi käyttämään takrolimuusivoidetta 6 viikon ajaksi. Potilaita seurattiin 6 kuukautta.

Ensisijainen tulosmuuttuja oli muutos kliinisessä pistearvossa, johon yhdistettiin kliinisten muutosten ja kivun yhteisarvo. Sekundaarisiin tulosmuuttujiin kuului VAS-mittarilla mitattu oireiden lievittyminen 3 ja 6 viikon (ja osalla potilaista 9 viikon kohdalla) sekä 6 kuukauden seuranta-ajan jälkeen. VAS-keskiarvot tutkimuksen alussa olivat takrolimuusiryhmässä 3,6 (SD 1,3; 95 % luottamusväli 2,8–4,5), triamsinoloniasetonidiryhmässä 3,7 (SD 2,2; 95 % luottamusväli 1,7–5,8) ja lumelääkeryhmässä 3,8 (SD 2,2; 95 % luottamusväli 2,1–5,4) ja viikon 3 kohdalla takrolimuusiryhmässä (n = 10) 1,9 (SD 1,4; 95 % luottamusväli 0,9–2,9), triamsinoloniasetonidiryhmässä (n = 7) 1,4 (SD 1,1; 95 % luottamusväli 0,4–2,5) ja lumelääkeryhmässä (n = 8) 3,2 (SD 3,0; 95 % luottamusväli 0,7–5,8).

Erot ryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä viikon 3 kohdalla. Tämän jälkeen ei voitu tehdä mielekkäitä analyysejä VAS:n suhteen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Tutkimus on toistaiseksi ainoa, jossa on verrattu paikallista takrolimuusia lumelääkkeeseen oireilevan suun punajäkälän hoidossa. Selvempi kivun väheneminen on nähtävissä takrolimuusi- ja triamsinoloniasetonidiryhmissä verrattuna lumelääkkeeseen, vaikka erot ryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Tutkimuksen otoskoko jäi alle tavoitellun, joten voima oli 0,70.

Intialaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Sonthalia S, Singal A. Comparative efficacy of tac...»4 selvitettiin paikallisten 0,1- prosenttisen takrolimuusin (n = 20) ja 0,05- prosenttisen klobetasolin (n = 20) tehoa oireilevassa suun punajäkälässä. Punajäkälä täytyi olla diagnosoitu myös histologisesti. Tutkimuslääkettä käytettiin 2 kertaa päivässä 8 viikon ajan. Lisäksi molemmat tutkimusryhmät käyttivät klooriheksidiinisuuvettä 3 kertaa päivässä tutkimuksen ajan. Hoitovastetta arvioitiin 2, 4, 8 ja 12 viikon kohdalla.

Sekundaarisiin tulosmuuttujiin kuului potilaiden arvioima oireiden lievittyminen asteikolla erittäin hyvä (76–100 %), hyvä (51–75 %), kohtalainen (26–50 %) ja huono (0–25 %). Oireet lievittyivät enenevästi molemmissa ryhmissä tutkimuksen edetessä, mutta tutkimusryhmien välillä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa oireiden lievittymisessä (p > 0,005). Erittäin hyvää tai hyvää kivunlievitystä raportoi

viikon 2 kohdalla 30 % takrolimuusiryhmästä ja 40 % klobetasoliryhmästä,

viikon 4 kohdalla 70 % takrolimuusiryhmästä ja 60 % klobetasoliryhmästä,

viikon 8 kohdalla 100 % takrolimuusiryhmästä ja 74 % klobetasoliryhmästä.

Viikon 12 seurannassa 100 % takrolimuusiryhmästä ja 93 % klobetasoliryhmästä raportoi erittäin hyvää tai hyvää kivunlievitystä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Potilaat olivat keskimäärin 34–35-vuotiaita, mikä poikkeaa suun punajäkäläpotilaiden yleisestä keski-iästä (tutkimus tehty Intiassa).

Intialaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Arunkumar S, Kalappanavar AN, Annigeri RG ym. Rela...»5 verrattiin 0,1-prosenttisen pimekrolimuusivoiteen ja 0,1-prosenttisen triamsinoloniasetonidivoiteen tehoa oireilevilla suun punajäkäläpotilailla. Otoskoko oli 30. Tutkittavat käyttivät lääkevoidetta 4 kertaa vuorokaudessa 2 kuukauden ajan, jonka jälkeen seurasi 2 kuukauden lääkitysvapaa seuranta-aika. Suun punajäkälän diagnoosi tuli olla varmennettu histologisesti.

Kivun intensiteettiä ja/tai polttavaa tunnetta arvioitiin VAS-mittarilla alkutilanteessa sekä 1, 2 ja 4 kuukauden kuluttua.

Molemmissa tutkimusryhmissä polttava tunne väheni hoitoaikana, mutta ryhmien välillä ei esiintynyt tilastollisesti merkitseviä eroja vaikutuksen koossa. Pimekrolimuusiryhmässä VAS-keskiarvo pieneni 57 % (33,7 ± 19,3) ja triamsinoloniasetonidiryhmässä 49 % (24,3 ± 15,3) alkutilanteen ja 1 kuukauden välillä (p = 0,13). 2 kuukauden kohdalla VAS-arvo oli pienentynyt 93 % (55,3 ± 22,5) pimekrolimuusiryhmässä ja 92 % (24,3 ± 33,5) triamsinoloniasetonidiryhmässä (p = 0,27). 4 kuukauden kuluttua VAS-arvolla mitattu polttava tunne oli pienentynyt 98 % (58,3 ± 23,4) pimekrolimuusia käyttäneillä ja 89 % (44,0 ± 24,1) triamsinoloniasetonidia käyttäneillä (p = 0,18).

  • Tutkimusten laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen
  • Kommentti: Tutkimus «Arunkumar S, Kalappanavar AN, Annigeri RG ym. Rela...»5 ei ollut sokkoutettu, mikä heikentää tulosten luotettavuutta. Potilaiden keski-ikä oli 36,7 vuotta, mikä on alhaisempi kuin punajäkäläpotilailla yleensä. Samansuuntaisia tuloksia saatiin myös iranilaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa yksöissokkoutetussa tutkimuksessa «Pakfetrat A, Delavarian Z, Falaki F ym. The effect...»6, jossa verrattiin samojen interventioiden vaikutusta atrofis-erosiivisessa suun punajäkälässä 28:lla potilaalla, joilla leesioita oli korkeintaan 2 alueella suussa, ja leesioiden koko oli < 2 cm. Tutkimusvalmisteita käytettiin 3 kertaa vuorokaudessa 2 kuukauden ajan. Lisäksi potilaat käyttivät nystatiinia. Kipu luokiteltiin VAS-asteikkoa käyttäen 4 luokkaan: 1: vähäinen (VAS 0–2,5), 2: kohtalainen (VAS 2,5–5), 3: voimakas (VAS 5–7,5) ja 4: erittäin voimakas (VAS7,5–10). Kipu ja polttelun tunne lievittyi molemmissa ryhmissä, mutta ryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa. Hoidon jälkeen kipumuuttujan keskiarvojen ero triamsinoloniasetonidiryhmässä (n = 14) oli 1,62 (SD 0,43) ja pimekrolimuusiryhmässä (n = 14) 2,26 (SD 0,91). Tutkimuksen keskeytti triamsinoloniasetonidiryhmässä 3 henkilöä 3 viikon jälkeen ja 8 henkilöä 4 viikon jälkeen sekä pimekrolimuusiryhmässä 1 henkilö 3 viikon jälkeen ja 10 henkilöä 4 viikon jälkeen.

Tässäkään tutkimuksessa potilaat eivät olleet sokkoutettuja, ja tutkimuksen tulosten raportoinnissa on epäjohdonmukaisuutta. Molemmissa tutkimuksissa «Arunkumar S, Kalappanavar AN, Annigeri RG ym. Rela...»5, «Pakfetrat A, Delavarian Z, Falaki F ym. The effect...»6 oli samansuuntainen tulos.

Egyptiläisessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Ezzatt OM, Helmy IM. Topical pimecrolimus versus b...»7 verrattiin 1-prosenttisen pimekrolimuusivoiteen (n = 15) ja 0,1- prosenttisen beetametasoni 17 -valeraattivoiteen (n = 15) tehoa kivuliaassa erosiivisessa/atrofisessa suun punajäkälässä. Molemmat lääkevoiteet sekoitettiin (tutkittavat itse) hydrofiiliseen adhesiiviseen geeliin, joka sisälsi hydroksietyyliselluloosaa, propyleeniglykolia ja puhdistettua vettä. Punajäkälädiagnoosi varmistettiin myös histologisesti. Potilaat käyttivät tutkimuslääkettä (0,5 ml lääkevoidetta ja 0,5 ml adhesiivista geeliä) 4 kertaa päivässä 4 viikon ajan. Potilaat tutkittiin alkutilanteessa, viikkojen 1, 2, ja 4 kohdalla sekä 4 viikon kuluttua lääkityksen lopettamisesta (viikko 8).

Tulosmuuttujiin kuului kivun ja polttelun tunteen arviointi VAS-mittarilla asteikolla 0–100.

Molemmissa ryhmissä todettiin merkitsevää kivun lievittymistä 4 viikon hoidon jälkeen (p < 0,001). Kipu lievittyi 1 viikon hoidon jälkeen merkitsevästi enemmän (p < 0,001) pimekrolimuusiryhmässä (VAS-keskiarvo -57,53 %, SD 14,27) kuin beetametasoniryhmässä (VAS-keskiarvo -30,64 %, SD 18,53). Viikkojen 2 ja 4 kohdalla kipu lievittyi edelleen molemmissa ryhmissä (pimekrolimuusia käyttäneillä -91,43 %, SD 9,25 ja -96,73 %, SD 3,95 ja beetametasonia käyttäneillä -86,8 %, SD 11,15 ja -95,42 %, SD 4,12), mutta ero ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. 8 viikon kuluttua 90 % pimekrolimuusiryhmästä ja 60 % beetametasoniryhmästä oli kivuttomia (p = 0,013).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Pimekrolimuusilla saavutettiin nopeampi kivun lievittyminen ja vähemmän oireiden uusiutumista 4 viikkoa hoidon jälkeen kuin beetametasonilla. Potilaat sekoittivat itse lääkevoiteen ja adhesiivisen geelin, eikä lääkkeen kulutusta ollut raportoitu.

Italialaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Arduino PG, Carbone M, Della Ferrera F ym. Pimecro...»8 arvioitiin 0,5-prosenttisen pimekrolimuusivoiteen (n = 15) ja 0,05-prosenttisen takrolimuusivoiteen (n = 15) tehoa erosiivisessa suun punajäkälässä potilailla, jotka eivät vastanneet aiempaan hoitoon paikallisilla kortikosteroideilla. Molemmat kaupalliset lääkevoiteet oli sekoitettu yhtä suureen määrään 4-prosenttista hydroksietyyliselluloosageeliä, mikä laimensi lääkepitoisuutta. Tutkimusvalmisteita annosteltiin 2 kertaa vuorokaudessa 2 kuukauden ajan, ja tämän jälkeen seurasi 6 kuukauden lääkitysvapaa seuranta-aika. Tutkittavat käyttivät myös antimykoottista lääkitystä (2-prosenttinen mikonatsoligeeli kerran päivässä ja 0,12-prosenttinen klooriheksidiinisuuvesi 3 kertaa päivässä) 2 kuukauden ajan. Suun punajäkälä tuli olla diagnosoitu histologisesti WHO:n (1978) kriteereiden mukaan, eikä dysplasiaa saanut olla todettavissa.

Päätulosmuuttujiin kuului kivun arviointi VAS-mittarilla.

Potilaat tutkittiin 2 viikon välein 2 kuukauden aikana ja 3 kuukauden välein 6 kuukauden seuranta-aikana. Kipu lievittyi molemmissa ryhmissä 2 kuukauden hoidon jälkeen (VAS-keskiarvo alkutilanteessa pimekrolimuusiryhmässä 5,8 ± 1,7 ja takrolimuusiryhmässä 6,6 ± 2,2, ja hoidon päättyessä pimekrolimuusiryhmässä 1,9 ± 1,22 ja takrolimuusiryhmässä 1,8 ±1,64) eikä ryhmien välillä voitu todeta tilastollisesti merkitsevää eroa kivun lievityksessä (p = NS). Täysin oireettomia (VAS 0) oli hoidon päättyessä sekä pimekrolimuusi- että takrolimuusiryhmissä 4/15 potilasta. Osittainen vaste oireiden suhteen (VAS-arvo väheni) havaittiin 10/15 potilaalla pimekrolimuusiryhmässä ja 11/15 potilaalla takrolimuusiryhmässä. 1 potilas pimekrolimuusiryhmästä keskeytti tutkimuksen, ja tämä tapaus analysoitiin hoitovasteen puuttumisena.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Tutkimukseen oli valittu aiempaan kortikosteroidihoitoon vastaamattomia potilaita, joilla nyt todettiin 2 kuukauden hoidon jälkeen (kipumuuttujan arvoja raportoitiin vain alkutilanteessa ja hoidon päättyessä) kliinisesti merkittävä kivun lievittyminen.

Kommentti: Paikallisten kalsineuriinin estäjien tehosta suun punajäkälään liittyvän kivun lievityksessä lumelääkkeeseen verrattuna on ristiriitaista näyttöä. Ei ole näyttöä siitä, että paikallisten kalsineuriinin estäjien ja kortikosteroidien välillä tai eri kalsineuriinin estäjien välillä olisi tehoeroa suun punajäkälään liittyvän kivun lievityksessä.

Kirjallisuutta

  1. Thongprasom K, Carrozzo M, Furness S ym. Interventions for treating oral lichen planus. Cochrane Database Syst Rev 2011;:CD001168 «PMID: 21735381»PubMed
  2. Cheng S, Kirtschig G, Cooper S ym. Interventions for erosive lichen planus affecting mucosal sites. Cochrane Database Syst Rev 2012;:CD008092 «PMID: 22336835»PubMed
  3. Siponen M, Huuskonen L, Kallio-Pulkkinen S ym. Topical tacrolimus, triamcinolone acetonide, and placebo in oral lichen planus: a pilot randomized controlled trial. Oral Dis 2017;23:660-668 «PMID: 28168769»PubMed
  4. Sonthalia S, Singal A. Comparative efficacy of tacrolimus 0.1% ointment and clobetasol propionate 0.05% ointment in oral lichen planus: a randomized double-blind trial. Int J Dermatol 2012;51:1371-8 «PMID: 23067089»PubMed
  5. Arunkumar S, Kalappanavar AN, Annigeri RG ym. Relative efficacy of pimecrolimus cream and triamcinolone acetonide paste in the treatment of symptomatic oral lichen planus. Indian J Dent 2015;6:14-9 «PMID: 25767355»PubMed
  6. Pakfetrat A, Delavarian Z, Falaki F ym. The effect of pimecrolimus cream 1% compared with triamcinolone acetonide paste in treatment of atrophic-erosive oral lichen planus. Iran J Otorhinolaryngol 2015;27:119-26 «PMID: 25938083»PubMed
  7. Ezzatt OM, Helmy IM. Topical pimecrolimus versus betamethasone for oral lichen planus: a randomized clinical trial. Clin Oral Investig 2019;23:947-956 «PMID: 29909565»PubMed
  8. Arduino PG, Carbone M, Della Ferrera F ym. Pimecrolimus vs. tacrolimus for the topical treatment of unresponsive oral erosive lichen planus: a 8 week randomized double-blind controlled study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28:475-82 «PMID: 23451852»PubMed