Takaisin

Trimetopriimi- tai sulfa-trimetopriimilääkitys ja sairaalahoitoon johtavan hyperkalemian vaara iäkkäillä

Näytönastekatsaukset
Maarit Wuorela
18.6.2019

Näytön aste: A

Virtsatieinfektion hoitoon aloitettu trimetopriimi- tai sulfa-trimetopriimihoito suurentaa sairaalahoitoon johtavan hyperkalemian riskiä iäkkäillä (vähintään 65-vuotiaat). Riski on erityisen suuri niillä, joilla on jokin muu hyperkalemian vaaraa lisäävä samanaikainen lääkitys.

Lamin ym. kanadalaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa «Lam N, Weir MA, Juurlink DN ym. Hospital admission...»1 selvitettiin, lisääkö trimetopriimi-sulfametoksatsolin (TMP-SMX), siprofloksasiinin, norfloksasiinin tai nitrofurantoiinin satunnainen käyttö virtsatieinfektion (VTI) hoitoon sairaalahoitoon johtavia hyperkalemioita vähintään 65-vuotiailla naisilla. Vertailulääkkeenä oli amoksisilliini. Tutkimusaineisto saatiin yhdistämällä tietoja useista sähköisistä ontariolaisista potilastietokannoista. Tutkimusajanjakso oli 1.1.1997–31.3.2009. Virtsatieinfektion määritelmänä oli virtsaviljelyn tutkiminen 2 vuorokautta ennen mikrobilääkehoidon aloittamista edellyttäen, ettei mitään muita bakteeriviljelyitä tutkittu, eikä tutkittavalla ollut viimeaikaisia sairaalahoitojaksoja. Jos samalla tutkittavalla oli useita kystiittejä, vain ensimmäinen otettiin mukaan tutkimukseen. Miehet suljettiin tutkimuksesta pois, koska haluttiin välttää komplisoituneiden VTI:n ottamista aineistoon.

Lopulliset tutkittavien määrät olivat TMP-SMX (n = 87 569), siprofloksasiini (n = 59 239), norflosasiini (n = 117 732), nitrofurantoiini (n = 103 972) ja amoksisilliini (n = 24 527). Charlsonin komorbiditeetti-indeksin perusteella tutkittavat olivat varsin terveitä (noin 85 %:lla indeksi 0). Suurimmalla osalla tutkittavista munuaisten toiminta oli ikään nähden hyvää (eGFR vähintään 60 ml/min yli 60 %:lla tutkittavista, s-Krea keskimäärin 75 µmol/l). Sydän- ja verisuonisairauksien lääkitystä tai tulehduskipulääkkeitä käytti noin 20–30 % tutkittavista.

Tutkimuksen päätetapahtumana oli hyperkalemian vuoksi sairaalahoitoon joutuminen 10 päivän sisällä mikrobilääkkeen aloituksesta. Hyperkalemia määritettiin diagnoosikoodin perusteella.

Monimuuttuja-analyysissä todettiin, että TMP-SMX-ryhmässä hyperkalemian vuoksi sairaalahoitoon joutumisen yleisyys oli 51,4 / 100 000 potilasta, mikä edusti 3,3-kertaista riskin lisääntymistä amoksisilliiniin verrattuna. Vastaavaa assosiaatiota ei todettu siprofloksasiinilla, norfloksasiinilla tai nitrofurantoiinilla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: sovellettavuus suomalaisiin iäkkäisiin naisiin on hyvä.

Crellinin ym. englantilaisessa retrospektiivisessä rekistereihin (Clinical Practice Research Datalink, Hospital Episode Statistics database) perustuvassa kohorttitutkimuksessa «Crellin E, Mansfield KE, Leyrat C ym. Trimethoprim...»2 selvitettiin, liittyykö yleislääkärin vastaanotolla aloitettuun kystiitin hoitoon käytettyyn trimetopriimilääkitykseen lisääntynyt sairaalahoitoon johtavan hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion tai äkkikuoleman riskejä. Tutkimukseen otettiin vähintään 65-vuotiaita, joille oli aloitettu trimetopriimi-, amoksisilliini-, kefaleksiini-, siprofloksasiini- tai nitrofurantoiinilääkitys korkeintaan 3 päivää VTI:n diagnoosin tekemisen jälkeen huhtikuun 1997 ja syyskuun 2015 välisenä aikana. Poissulkukriteerinä olivat loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, samana päivänä määrätyt useat mikrobilääkkeet, sulfa-trimetopriimilääkitys, tai jos potilas oli saanut jotain tutkittavista mikrobilääkkeistä 14 vuorokauden sisällä ennen VTI-diagnoosia, tai jos potilaalle oli tehty muu kuin VTI-diagnoosi 3 päivän sisällä ennen mikrobilääkkeen reseptin tekemistä.

1 191 905:sta vähintään 65-vuotiaasta 178 238 potilasta oli saanut yhteensä 422 514 kuuria mikrobilääkeitä VTI:n hoitoon. 5 % tutkittavista (n = 22 543) hoidettiin amoksisilliinilla, 59 % (251 193) trimetopriimillä, 15 % (64 885) kefaleksiinilla, 5 % (21 946) siprofloksasiinilla ja 15 % (61 947) nitrofurantoiinilla. Tutkittavista noin 80 % oli naisia.

Tutkimuksen eräinä päätetapahtumina olivat akuutti munuaisvaurio (ICD-10-diagnoosikoodin perusteella) ja hyperkalemia (ICD-10-diagnoosikoodi sairaalahoitoon johtaneissa tai plasman kaliumpitoisuus vähintään 6 mml/l avohoitopotilailla) 14 vuorokauden sisällä VTI:n mikrobilääkehoidon aloittamisesta. Tutkittavia mikrobilääkkeitä saaneita verrattiin amoksisilliiniä saaneisiin.

Akuutin munuaisvaurion diagnoosi tehtiin 1 345 tutkittavalle, hyperkalemian sairaalahoitojaksoja todettiin 648 ja 2 214 tutkittavaa kuoli 14 vuorokauden sisällä VTI:n mikrobilääkkeen aloittamisesta. Akuutin munuaisvaurion riski oli suurentunut trimetopriimiä (OR 1,72, 95 % luottamusväli 1,31–2,24) ja siprofloksasiinia (OR 1,48, 95 % luottamusväli 1,03–2,13) saaneilla amoksisilliiniin verrattuna. Hyperkalemiariski oli amoksisilliiniin verrattuna suurentunut vain trimetopriimiä saaneilla (OR 2,27, 95 % luottamusväli 1,49–3,45). Sekä akuutin munuaisvaurion että hyperkalemian riski oli suurentunut niillä, joilla oli käytössä reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttava lääke tai spironolaktoni. Kefaleksiinin tai nitrofurantoiinin käyttö ei lisännyt edellä mainittujen haittatapahtumien riskiä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: sovellettavuus suomalaiseen iäkkääseen väestöön on hyvä.
  • Kommentti: Trimetopriimin käyttäjillä akuutin munuaisvaurion diagnosointi plasman keratiniininousun perusteella on epäluotettavaa, koska trimetopriimi kilpailee kreatiniinin kanssa tubulaarisesta erittymisestä munuaisissa. Tästä syystä erityisesti iäkkäillä ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla plasman kreatiniinipitoisuuden suureneminen trimetopriimihoidon aikana on tavallista.

Antonioun ym. kanadalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN ym. Trimethoprim-...»3 tutkittiin, liittyykö VTI:n hoitoon aloitettuun mikrobilääkehoitoon sairaalahoitoa vaativan hyperkalemian riskiä ACE:n estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajia käyttävillä potilailla. Tutkittavat olivat vähintään 66-vuotiaita ontariolaisia, ja tutkimusajanjakso oli 1.4.1994–31.3.2008. Noin 40 % tutkittavista oli miehiä. Tiedot koottiin useista rekistereistä (the Ontario Drug Benefit Program, the Canadian Institute for Health Information Discharge Database, the Registered Persons Database, the Ontario Health Insurance Plan database, the Ontario Diabetes Database). Jokaiselle tutkittavalle etsittiin 1–4 iän, sukupuolen ja mahdollisen munuaissairauden mukaista verrokia, jotka olivat saaneet tutkimuksen kohteena olevia lääkkeitä 14 vuorokauden sisällä. Heillä ei saanut olla edeltäviä sairaalahoitoja hyperkalemian vuoksi. Potilaat, jotka eivät käyttäneet pitkäaikaisesti ACE:n estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajia tai olivat saaneet mitä tahansa muuta mikrobilääkettä 30 päivää edeltäen tutkittavana olevien lääkkeiden määräämistä, suljettiin pois tutkimuksesta. Tutkimusajanjakso päättyi ensimmäiseen määriteltyyn tapahtumaan (sairaalahoito hyperkalemian takia (ICD-9- tai ICD-10-diagnoosikoodin perusteella todettuna), kuolema tai ACE:n estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajalääkityksen lopettaminen).

Ensisijainen päätetapahtuma oli sairaalahoitoon johtanut hyperkalemia 14 vuorokauden kuluessa VTI:n hoitoon määrätyn mikrobilääkekuurin (trimetopriimi-sulfametoksatsoli, siprofloksasiini, norfloksasiini, nitrofurantoiini) aloittamisesta. Vertailulääkkeenä oli amoksisilliini.

14 vuoden seuranta-aikana 439 677 potilaan kohortissa todettiin 4 148 sairaalahoitoon johtanutta hyperkalemiaa. Näistä 371 ajoittui 14 vuorokauden sisälle tutkimuksen kohteena olevien mikrobilääkkeiden aloittamisesta. Trimetopriimi-sulfametoksatsolin käyttöön liittyi lähes 7-kertainen sairaalahoitoon johtavan hyperkalemian riski (OR 6,7; 95 % luottamusväli 4,5–10,0) amoksisilliinihoitoon verrattuna. Muihin tutkittuihin VTI:n hoitoon käytettäviin mikrobilääkkeisiin tätä riskiä ei liittynyt.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: sovellettavuus suomalaiseen iäkkääseen väestöön on hyvä.

Antoniuon ym. kanadalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Antoniou T, Gomes T, Mamdani MM ym. Trimethoprim-s...»4 selvitettiin samanaikaista sulfa-trimetopriimi- ja spironolaktoniahoitoa saavien, vähintään 66-vuotiaiden avohoitopotilaiden riskiä joutua sairaalahoitoon hyperkalemian vuoksi 14 vuorokauden sisällä mikrobilääkehoidon aloittamisesta. Muut tutkittavat mikrobilääkkeet olivat norflosasiini ja nitrofurantoiini. Amoksisilliini toimi vertailulääkkeenä. Tiedot poimittiin useista rekistereistä (the Ontario drug benefit database, the Canadian Institute for Health Information's discharge abstract database, the Ontario Health Insurance Plan database, the Discharge Abstract Database, the Registered Persons Database, the Ontario Diabetes Database). Tutkimusajanjakso oli 1.4.1992–1.3.2010. Havainnointiaika päättyi, kun rekisterissä ollut yksilö lopetti spironolaktonilääkityksen säännöllisen käytön tai joutui ensimmäisen kerran sairaalaan hyperkalemian vuoksi.

Poissulkukriteereinä oli useamman kuin yhden tutkittavana olleen mikrobilääkkeen käyttö tai mikä tahansa muu mikrobilääke 30 päivää edeltävästi. Myös trimetopriimimonoterapiaa saaneet jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle.

Tapauksiksi määriteltiin ne säännöllisen spironolaktonilääkityksen käyttäjät, jotka olivat joutuneet sairaalahoitoon hyperkalemian takia 14 vuorokauden sisällä sulfa-trimetopriimin, nitrofurantoiinin, norfloksasiinin tai amoksisilliinin aloittamisesta. Sairaalahoitoinen hyperkalemia määriteltiin siihen sopivalla ICD-9- tai ICD-10-diagnoosikoodilla. Jokaiselle tutkittavalle etsittiin 1–4 iän, sukupuolen, mahdollisen munuaissairauden ja diabeteksen mukaista verrokia, jotka olivat saaneet tutkimuksen kohteena olevia lääkkeitä 14 vuorokauden sisällä. Heillä ei saanut olla edeltäviä sairaalahoitoja hyperkalemian vuoksi.

165 754:stä spironolaktonilla hoidetusta potilaasta 17 859 (10,8 %) sai vähintään 1 sulfa-trimetopriimireseptin 18 vuoden tutkimusajanjaksona. Spironolaktonin käyttäjillä oli 6 903 sairaalahoitojaksoa hyperkalemian takia, ja 306 näistä ajoittui 14 vuorokauden sisälle tutkimuksen kohteena olleiden mikrobilääkkeiden aloituksesta.

Potilaiden keski-ikä oli 82 vuotta (75–87 vuotta), ja 65–70 % heistä oli naisia. Tapauksilla oli verrokkeja enemmän sairauksia ja lääkkeitä, joihin voi liittyä hyperkalemiaa. Suurimmalle osalle tapauksista (n = 248, 84 %) löytyi vähintään 1 verrokki, joka oli samanlainen iän, mahdollisen pitkäaikaishoitolaitoksessa asumisen ja diabeteshistorian suhteen.

Muuttujien suhteen korjatussa analyysissä hyperkalemian vuoksi sairaalahoitoon joutuneella oli 12-kertaa suurempi todennäköisyys olla saanut edeltävästi sulfa-trimetopriimiä kuin amoksisilliiniä (OR 12,4, 95 % luottamusväli 7,1–21,6). Myös annoksella oli merkitystä: kaksinkertainen annos sulfa-trimetopriimiä (OR 13,5, 95 % luottamusväli 7,5–24,2), yksinkertainen annos (OR 9,7, 95 % luottamusväli 4,7–19,9). Hoito nitrofurantoiinilla lisäsi sairaalahoitoon johtavan hyperkalemian vaaraa (OR 2,4, 95 % luottamusväli 1,3–4,6). Norfloksasiinin käyttöön tätä riskiä ei sisältynyt (OR 1,6, 95 % luottamusväli 0,8–3,4).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: sovellettavuus suomalaiseen iäkkääseen väestöön on hyvä.

Kirjallisuutta

  1. Lam N, Weir MA, Juurlink DN ym. Hospital admissions for hyperkalemia with trimethoprim-sulfamethoxazole: a cohort study using health care database codes for 393,039 older women with urinary tract infections. Am J Kidney Dis 2011;57:521-3 «PMID: 21216514»PubMed
  2. Crellin E, Mansfield KE, Leyrat C ym. Trimethoprim use for urinary tract infection and risk of adverse outcomes in older patients: cohort study. BMJ 2018;360:k341 «PMID: 29438980»PubMed
  3. Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN ym. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: a population-based study. Arch Intern Med 2010;170:1045-9 «PMID: 20585070»PubMed
  4. Antoniou T, Gomes T, Mamdani MM ym. Trimethoprim-sulfamethoxazole induced hyperkalaemia in elderly patients receiving spironolactone: nested case-control study. BMJ 2011;343:d5228 «PMID: 21911446»PubMed