Takaisin

Lääkeresistentti depressio ja 2 masennuslääkkeen yhtäaikainen käyttö

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: B

Lääkeresistenttiä depressiota voidaan hoitaa käyttämällä 2 masennuslääkettä yhtä aikaa.

Systemoituun katsaukseen «Lopes Rocha F, Fuzikawa C, Riera R ym. Antidepress...»1 koottiin kattavasti kaikki tutkimukset, joissa avoimen ensimmäisen hoitovaiheen jälkeen ne potilaat, jotka eivät olleet saaneet sen aikana hoitovastetta, satunnaistettiin sokkoutetusti toiseen hoitovaiheeseen, jossa verrattiin 2 masennuslääkkeen yhdistelmään monoterapiaan ensimmäisellä lääkkeellä. Laajasta hausta huolimatta tutkijat löysivät vain 5 satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta (Ntot = 483). Tilastollista meta-analyysia ei tutkimuksista tehty. Niistä 2 koski SSRI-lääkkeen yhdistämistä mianseriinin ja 1 mirtatsapiiniin, 2 fluoksetiinin ja desipramiinin, jota ei ole saatavilla Suomessa.

Yhdistelmähoito osoittautui vertailuhoitoa tehokkaammaksi toisessa mianseriinitutkimuksista (hoitovaste yhdistelmä 63 % vs. monoterapia 37 %, p = 0,03) sekä mirtatsapiiniyhdistelmän tutkimuksessa (64 % vs. 20 %, p = 0,043). Muissa 3 tutkimuksessa yhdistelmähoito ei ollut tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuin ensimmäinen SSRI-masennuslääke pidempiaikaisesti käytettynä tai korotetulla annoksella.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Laajassa saksalaisessa meta-analyysissä «Henssler J, Bschor T, Baethge C. Combining Antidep...»2 pyrittiin kokoamaan yhteen kaikki kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin 2 masennuslääkkeen yhdistelmää monoterapiaan. Tutkijat löysivät yhteensä 38 tällaista tutkimusta (Ntot = 4 511 potilasta), joista 32 (84 %) oli satunnaistettuja, 27 (71 %) sokkoutettuja, 20 (53 %) kaksoissokkoja, ja 17 (45 %) tutkimuksia, joihin rekrytoitiin ainoastaan sellaisia potilaita, jotka eivät olleet hyötyneet alkuvaiheen monoterapiasta. Yhdistelmähoito osoittautui tehokkaammaksi kuin monoterapia (SMD 0,29; 95 % luottamusväli 0,16 – 0,42), ja löydös oli sama myös satunnaistettujen, kaksoissokkoutettujen tutkimusten ryhmässä (SMD 0,33; 95 % luottamusväli 0,11–0,54). Hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi oli ei-merkitsevästi harvinaisempaa monoterapiaryhmässä (odds ratio 0,90; 95 % luottamusväli 0,53–1,53).

Alaryhmä- ja moderaattorianalyyseissä selvitettiin yhdistelmähoidon tehoa erikseen alkuvaiheen monoterapialle resistenttien potilaiden ryhmässä, missä alaryhmän sisäisessä analyysissä yhdistelmähoidon hyöty ei ollut enää tilastollisesti merkitsevä (SMD 0,13; 95 % luottamusväli -0,18–0,44), mutta koko aineiston moderaattorianalyyseissä lääkeresistenssillä ei ollut merkitsevää vaikutusta vasteen muovaajana. Post hoc -analyyseissä verrattiin myös erilaisia lääkeyhdistelmiä. Monoamiinien takaisinoton estäjien ja α2-salpaajien yhdistelmien teho oli selvästi suuri (SMD 0,54; 95 % luottamusväli 0,29–0,79), muiden yhdistelmien tilastollisesti ja kliinisesti ei-merkitsevä (SMD 0,04; 95 % luottamusväli -0,27–0,35).

  • Tutkimusten laatu: tasokas
  • Soveltuvuus Suomen oloihin: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Galling B, Calsina Ferrer A, Abi Zeid Daou M ym. S...»3 selvitettiin masennuslääkeyhdistelmien turvallisuutta ja siedettävyyttä. Siinä verrattiin masennuslääkeyhdistelmää ja monoterapiaa kaikkiaan 23 kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa oli yhteensä 2 435 potilasta. Hoitojakson keskimääräinen kesto oli 6,6 viikkoa. Hoidon keskeyttämisessä haittavaikutusten vuoksi ei havaittu merkitsevää eroa (riskisuhde (RR) 1,38; 95 % luottamusväli 0,89–2,10) eikä eroa havaittu haittavaikutusten ilmaantuvuudessa (RR vähintään yhden haitan ilmaantumiselle 1,19; 95 % luottamusväli 0,95–1,49). Raportoiduista 25:stä haittavaikutuksesta 4 todettiin yhdistelmäryhmässä yleisemmäksi: vapina (RR 1,55), hikoilu (RR 1,95), painon nousu ≥ 7 % (RR 3,15) ja painon nouseminen ilman määritettyä kynnysarvoa (RR 2,17). Tutkimuksen kattavuutta kuitenkin rajoitti se, että kaikkia haittavaikutuksia ei ollut kaikissa tutkimuksissa kattavasti raportoitu. Tiedon haitoista kokoamisessa oli suuria metodisia eroja, mikä saattoi johtaa aliarvioon niiden esiintymisestä. Eri lääkeyhdistelmistä varsinkin mirtatsapiinin ja trisyklisten lääkkeiden yhdistelmät monoamiinien takaisinoton estäjien kanssa aiheuttivat muita useammin haittavaikutuksia.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Englantilaisessa MIR-monikeskustutkimuksessa «Kessler DS, MacNeill SJ, Tallon D ym. Mirtazapine ...»4 selvitettiin SSRI- tai SNRI-ryhmän lääkkeen kanssa yhdistetyn mirtatsapiinin (annos 30 mg/vrk) tehoa alkuvaiheen monoterapialle resistenteillä potilailla. Tutkimus oli lumekontrolloitu pragmaattinen kliininen koe, ja siihen osallistui 480 satunnaistettua depressiopotilasta perusterveydenhuollossa. Potilaiden tilaa seurattiin 12, 24 ja 52 viikon aikapisteessä Beckin depressioasteikon (BDI-II) avulla. Primaarinen päätetapahtuma oli pistemäärä 12 viikon aikapisteessä, sekundaarisia päätetapahtumia oli useita: oireet muissa aikapisteissä, haittavaikutukset ja elämänlaatu. Lähtötilanteessa potilaiden BDI-II-pistemäärän keskiarvo oli 30,6; suurella enemmistöllä (83 %:lla) depressio oli kliinisesti arvioituna ajankohtaisesti keskivaikea tai vaikea, 90 %:lla nykyinen masennusjakso oli kestänyt yli puoli vuotta, ja lähes kaikilla (98 %:lla) oli myös aikaisempia masennusjaksoja. Raportoiduilta kliinisiltä piirteiltään nämä hyvin uusiutuvasta, osin jo kroonisesta ja melko vaikeasta depressiosta kärsivät englantilaisen perusterveydenhuollon potilaat vastasivat paremmin suomalaisia psykiatrisen erikoissairaanhoidon kuin perusterveydenhuollon potilaita.

Tutkimuksessa todettiin, että mirtatsapiiniryhmän pistemäärä oli 12 viikon aikapisteessä numeerisesti matalampi kuin lumeryhmän (18,0 (SD 12,3) vs. 19,7 (SD 12,4); lähtötilanteen suhteen vakioitu SMD -1,83; 95 % luottamusväli -3,92–0,27; p = 0,09), mutta löydös oli tilastollisesti vain lähes merkitsevä. Sekundaarisista päätetapahtumista mirtatsapiiniryhmän tilanne oli 12 viikon aikapisteessä joissakin merkitsevästi tai marginaalisesti parempi: ahdistuneisuus (GAD-7 7,15 (5,63) vs. 7,89 (5,78); P = 0,04) ja masennusoireet (PHQ-9 9,74 (6,35) vs. 10,63 (6,21), p = 0,06) olivat lievempiä, ja itse raportoitu toimintakyky parempi (SF-12 39,94 (12,27) vs. 36,33 (12,53), p < 0, 001). Yhdistelmälääkehoidon ryhmässä hoito keskeytyi useammin kuin monoterapiaryhmässä, mutta ASEC-asteikolla raportoitujen haittavaikutuksien määrässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (10,13 (SD 7,02) vs. 9,77 (SD 7,93)). Vähintään 1 haittavaikutuksen raportoineiden osuus oli kuitenkin mirtatsapiiniryhmässä suurempi (50 vs. 30 %).

Tutkijoiden tulkinnan mukaan tutkimus ei tuottanut vakuuttavaa näyttöä mirtatsapiinilisän tuomasta kliinisesti merkittävästä hyödystä pelkkään monoterapiaan (ja lumetablettiin) verrattuna.

  • Tutkimusten laatu: tasokas
  • Soveltuvuus Suomen oloihin: hyvä

Kommentti: Masennuslääkkeiden yhtäaikaista käyttöä varsinaisessa lääkeresistentissä depressiossa on tutkittu kliinisissä kokeissa vain vähän. Pääosa saatavilla olevista tutkimuksista koskee 2 masennuslääkkeen yhtäaikaiskäyttöä tavallisessa akuuttivaiheen hoidossa tai 1 tehottomaksi jääneen hoitokerran jälkeen; tällaisia tutkimuksia on useita kymmeniä, ja satunnaistettuja potilaita niissä tuhansia. Kokonaisuutena ottaen 2 masennuslääkkeen käyttö on tehokkaampaa kuin monoterapia, mutta siihen voi liittyä myös suurempi haittavaikutusten ja hoidon keskeyttämisen riski. Suomessa käytössä olevista masennuslääkkeistä parhaiten tutkittuja yhdistelmiä ovat SSRI:n tai SNRI:n yhdistelmät mianseriinin tai mirtatsapiinin kanssa. Farmakologisesti on mielekästä odottaa tällaisen yhdistelmähoidon olevan tehokasta, samoin joidenkin muidenkin lääkeyhdistelmien. Näyttöpohja asiasta on kuitenkin varsinaisen lääkeresistentin depression osalta ohut, löydökset osin ristiriitaisia, saavutettava lisäteho saattaa lumekontrolloituna olla odotettua pienempi, ja myös julkaisuharhan mahdollisuus on syytä ottaa huomioon. On loogista, että tavallista kliinistä tilannetta vastaavat avoimet tutkimukset antavat yhdistelmähoidon tehosta paremman kuvan kuin lumekontrolloidut sokkoutetut tutkimukset, sillä vain jälkimmäisissä kontrolloidaan hoidon epäspesifit hyödyt. On myös selvää, että yhdistelmähoitoihin liittyy myös merkittäviä lääkeinteraktioiden riskejä.

Kirjallisuutta

  1. Lopes Rocha F, Fuzikawa C, Riera R ym. Antidepressant combination for major depression in incomplete responders--a systematic review. J Affect Disord 2013;144:1-6 «PMID: 22835845»PubMed
  2. Henssler J, Bschor T, Baethge C. Combining Antidepressants in Acute Treatment of Depression: A Meta-Analysis of 38 Studies Including 4511 Patients. Can J Psychiatry 2016;61:29-43 «PMID: 27582451»PubMed
  3. Galling B, Calsina Ferrer A, Abi Zeid Daou M ym. Safety and tolerability of antidepressant co-treatment in acute major depressive disorder: results from a systematic review and exploratory meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2015;14:1587-608 «PMID: 26360500»PubMed
  4. Kessler DS, MacNeill SJ, Tallon D ym. Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial (MIR). BMJ 2018;363:k4218 «PMID: 30381374»PubMed