Takaisin

Glukoositasapainon osuus diabeteksen munuaistaudin progressiossa

Näytönastekatsaukset
Leo Niskanen
20.4.2020

Näytön aste: B

Glukoositasapainon paranemisella on ilmeisesti pitkään kestävä vaikutus (”metabolinen muisti”) diabeteksen munuaistaudin etenemisen hidastamisessa.

DCCT-tutkimuksessa «The effect of intensive treatment of diabetes on t...»1 osoitettiin glukoositasapainon intensiivihoidon merkitys diabeteksen munuaistaudin ilmaantuvuuteen ja etenemiseen tyypin 1 diabetesta sairastavilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

EDIC-tutkimus «Retinopathy and nephropathy in patients with type ...»2 on DCCT-tutkimuksen jatkotutkimus, jossa aiemman DCCT-tutkimuksen potilaiden kulkua on seurattu vuosittain, mutta varsinainen diabeteksen hoito on muilla kuin DCCT-tutkijoilla. Noin 97 % alkuperäisestä DCCT-kohortista osallistui tähän EDIC-jatkoseurantaan.

DCCT-tutkimuksen päätyttyä konventionaalisen hoidon ryhmä siirtyi intensiivisemmän hoidon piiriin, jolloin heidän glukoositasapainonsa korjaantui, kun taas aiemman DCCT-tutkimuksen intensiivihaaran potilaiden seurannan harventuessa ryhmien välinen ero glukoositasapainossa hävisi varsin nopeasti.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksen 4-vuotisseuranta «Writing Team for the Diabetes Control and Complica...»3 antoi jo vahvat viitteet aiemman glukoositasapainon merkityksestä mikrovaskulaarikomplikaatioiden ilmaantumiselle, joka vahvistui 8 vuoden seurannassa. EDIC:ssä HbA1c:n keskimääräinen ero aiemman intensiivihoitoryhmän ja konventionaalisen ryhmän välillä oli vain 0,2 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

8 vuoden jälkiseurannassa «Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY ym. Intensive di...»4 uusia mikroalbuminuriatapauksia kehittyi 39 (6,8 %) aiemmassa intensiivihoitoryhmässä ja 87 (15,8 %) aiemmassa konventionaalisen hoidon ryhmässä (p < 0,001).

572 intensiivihoitoa saaneista, joiden albumiinieritys oli normaali (< 28 µg/min) DCCT:n alussa ja lopussa, 39:llä (6,8 %) oli mikroalbuminuria EDIC:n 8 vuoden seurannassa. 550:llä aiemmin konventionaalista hoitoa saaneista vastaava luku oli 87 (15,8 %). DCCT:n aikainen intensiivihoito vähensi mikroalbuminurian vaaraa 59 %:lla (95 % luottamusväli 39–73 %; P < 0,001) EDIC:n 8-vuotisseurannassa. Vastaava riskivähenemä oli 59 % (36–74 %; P < 0,001) DCCT:n lopussa. Mikroalbuminuria oli merkitsevästi yleisempi aiemmassa konventionaalihoitoryhmässä jo DCCT:n loppuessa, mutta 8 jälkiseurantavuoden aikana vakioitu uuden mikroalbuminurian riskin alenema (hazard ratio) oli 49 % (32–62 %). DCCT:n ja EDIC:n yhdistetty HbA1c 10 % muutos oli yhteydessä uuden mikroalbuminurian 50,2 %:lla alentuneeseen riskiin. Ryhmävaikutuksena DCCT:n aikaisen HbA1c:n keskiarvo selitti 91 % tästä lisääntyneestä riskistä, kun taas EDIC:n eli vallitsevan HbA1c:n selitysosuus oli vastaavasti vain 23 %.

Vastaavasti 632 tutkimushenkilöä, jotka satunnaistettiin intensiivihoitoon ja joilla ei ollut kliinistä albuminuriaa DCCT:n lopussa, 9 (1,4 %) kehitti sen EDIC 7–8-vuotisseurannassa verrattuna 59:n 630 konventionaalista hoitoa aikanaan saaneista (9,4 %). Kun vakioitiin EDIC:n lähtötilanteen kovariaatteihin, intensiivihoito DCCT:ssä vähensi kliinisen albuminurian vaaraa 84 % (6–92 %; P < 0,001) EDIC:n 7–8-vuotisseurannassa, kun taas DCCT:n aikainen riskivähenemä oli 57 % (-1–81 %; P = 0,05).

EDIC:n lähtötilanteessa GFR:n suhteen (125I-iothalamaattipuhdistuma) ei ryhmien välillä ollut eroja ja harvoilla oli merkitsevä munuaisfunktion alenema. EDIC-tutkimuksen aikana lievä, mutta tilastollisesti merkitsevä ero seerumin kreatiniinitasoissa oli havaittavissa ryhmien välillä (78,7 vs. 81,3 µmol/l; P < 0,001). 27 potilaan seerumin kreatiniinitaso kaksinkertaistui DCCT:n jälkeen ja 15:llä se nousi yli tason 176,8 µmol/l. Tämän kreatiniinitason ylittäneitä oli vähemmän intensiivihoitoryhmässä kuin konventionaalisen hoidon ryhmässä (5 vs. 19, P = 0,004). Näistä 11 tarvitsi dialyysihoitoa tai munuaissiirtoa (4 vs. 7, P = 0,14).

Samassa 8 vuoden seurannassa «Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY ym. Intensive di...»4 raportoitiin myös uuden kohonneen verenpaineen ilmaantuvuuserot. DCCT:n aikana ei ryhmien välillä ollut eroja verenpainetasoissa, mutta EDIC-seurannan aikana verenpainetasot olivat hieman korkeammat aiemmassa konventionaalihoitoryhmässä (systolinen RR 117,7 vs. 119,0 mmHg, keskiverenpaine 89,3 vs. 90,0 mmHg ja diastolinen verenpaine 75,1 vs. 75,6 mmHg). Uuden hypertension riskivähenemä oli EDIC:ssä intensiiviryhmällä 40 % (p < 0,001). Ryhmävaikutuksena kuuluminen aiempaan DCCT:n intensiiviryhmään vähensi uuden hypertension riskiä 32 %:a EDIC:n 8 seurantavuoden aikana. Muutos oli vakioitu DCCT/EDIC:n sekoittaviin tekijöihin. Vaikka albuminuria oli yleisempi konventionaalisen hoidon ryhmässä jo DCCT:n päätyttyä ja se oli yhteydessä hypertension ilmaantuvuuteen, aiempi glukoositasapaino oli tästä huolimatta merkitsevä riskitekijä hypertension ilmaantuvuudelle.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa «Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY ym. Intensive di...»4 tärkeä tulos oli myös, että EDIC:ssä aiemman intensiivihoitoryhmän kardiovaskulaaririski (46 vs. 98 tapausta) oli 42 % matalampi kuin konventionaalisen hoidon ryhmän. Vakavien tapahtumien (sydäninfarkti, aivohalvaus) riski oli 57 % matalampi. Vaikka albuminuria (mikroalbuminuria, markoalbuminuria) oli tässä jälleen itsenäinen verisuonitapahtumien ennustaja, aiempi glukoositasapaino oli tästä huolimatta merkitsevä riskitekijä kardiovaskulaarisairauden ilmaantumiselle.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla "metabolista muistia" on selvittänyt UKPDS:n 10-vuotisseuranta «Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. 10-year follow-u...»5, jossa aiemman intensiivihoidossa olleiden mikrovaskulaarisisten komplikaatioiden riski oli 24 %:a pienempi (P = 0,001) kuin tavanomaisen hoidon ryhmässä. Ryhmien välinen varsinaisen intervention aikainen tasapainoero tasoittui jo seurantatutkimuksen ensimmäisenä vuonna. Varsinaisia munuaistuloksia ei ole erikseen raportoitu, joten on epäselvää, mikä on retinopatian ja mikä munuaismuutosten osuus.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tarkemmin asiaa on selvittänyt tuoreehko analyysi Veterans Affairs Diabetes Trialista (VADT) ja sen seurantatutkimuksesta (VADT-F) «Agrawal L, Azad N, Bahn GD ym. Long-term follow-up...»6. Kysymyksenasetteluna tässä analyysissä oli se, että parantaako glukoositasapainon intensiivinen (INT) vs. standardihoito (STD) VADT-tutkimuksessa pitemmällä tähtäimellä munuaispäätetapahtumia.

VADT-tutkimuksessa satunnaistettiin 1 791 veteraania 20 Veterans Affairs keskuksesta. Kaikilla oli tyypin 2 diabetes ja keskimääräinen lähtötilanteen HbA1c 9,4 ± 2 % (79,2 mmol/mol). Heidät satunnaistettiin INT- tai STD-glukoositasapainohoidolle 5,6 vuoden ajan (mediaani) (satunnaistaminen ajalla joulukuu 2000–toukokuu 2003; interventio päättyi toukokuussa 2008). Tämän jälkeen heidät siirrettiin tavanomaiseen perusterveydenhuollon seurantaan. Tässä VADT-F:n analyysissä vuosina 2008–2013 kerättiin tiedot munuaispäätetapahtumista (s-kreatiniini, eGFR, u-albumiini/kreatiniinisuhde) 1 033 tutkimukseen osallistuneelta.

Keskeisenä tuloksena oli, että aiemmin INT-hoitoryhmässä olleiden munuaisfunktio oli säilynyt useammin kuin STD-ryhmässä olleilla (eGFR > 60 ml/min/1,73 m2; OR 1,34; 95 % luottamusväli 1,05–1,71, p = 0,02). Hyöty oli suurin niillä, joilla oli kohtalainen (INT vs. STD, RR 1,3, p = 0,03) tai korkea kroonisen munuaissairauden riski (RR 2,3, p = 0,04) KDIGOCKD:n mukaan. VADT-F:n lopulla useampi INT-ryhmässä siirtyi matalampaan KDIGO-riskiluokkaan kuin STD-ryhmässä (RR 6,1, p = 0,002). VADT-F:n aikana ei havaittu enää merkitseviä eroja glukoositasapainossa, verenpaineessa tai lipideissä.

Johtopäätös oli, että noin 11 vuoden seurannassa INT-ryhmässä oli 34 %:a suurempi todennäköisyys eGFR:n pysymisellä > 60 ml/min/1,73 m2 ja KDIGO-riskiluokituksen korjaantumiseen niillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla, jotka olivat saaneet intensiivistä hoitoa 5,6 vuoden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

EDIC-tutkimuksessa tyypin 1 ja VADT-F-tutkimuksessa tyypin 2 diabeteksen hyvä hoitotasapaino näyttää omaavan pitkäaikaisen suojavaikutuksen munuaistoiminnan säilymiselle. Tässä yhteydessä on tuotu esiin käsite "metabolinen muisti" (legacy effect). Kyseisen ilmiön biokemiallinen mekanismi on avoin. Käytännön implikaatioita on kuitenkin, että mahdollisimman varhain kannattaa panostaa diabeteksen hyvään hoitotasapainoon.

Kirjallisuutta

  1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86 «PMID: 8366922»PubMed
  2. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med 2000;342:381-9 «PMID: 10666428»PubMed
  3. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003;290:2159-67 «PMID: 14570951»PubMed
  4. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY ym. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-53 «PMID: 16371630»PubMed
  5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359(15):1577-89 «PMID: 18784090»PubMed
  6. Agrawal L, Azad N, Bahn GD ym. Long-term follow-up of intensive glycaemic control on renal outcomes in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetologia 2018;61(2):295-299 «PMID: 29101421»PubMed