Takaisin

Donepetsiilin vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan ja omatoimisuuteen Alzheimerin taudin kaikissa vaiheissa

Näytönastekatsaukset
Anne Koivisto ja Ari Rosenvall
11.12.2023

Näytön aste: A

Donepetsiili tukee Alzheimerin tautia sairastavien kognitiota, yleisvaikutelman säilymistä ja omatoimisuutta kaikissa taudin vaiheissa.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «https://www.nice.org.uk/guidance/ta217»1 arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysissä on mukana 13 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus. Tutkimusten kesto vaihteli: 12 viikkoa (n = 3), 24 viikkoa (n = 8), 52 viikkoa (n = 1), 54 viikkoa (n = 1) ja 60 viikkoa (n = 1). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 716 lume- ja 2 395 donepetsiiliryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tutkittavilla oli lievä tai keskivaikea tauti, yhdessä tutkimuksessa keskivaikea tai vaikea tauti.

Kognitio

Donepetsiilin vaikutusta kognitioon arvioitiin käyttäen ADAS-cog- (n = 8) tai MMSE-testiä (n = 9) «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1. Donepetsiilin (5 mg/vrk) vaikutusta arvioitiin 6 tutkimuksessa käyttäen ADAS-cog-testiä. Kaikissa tutkimuksissa donepetsiiliryhmä selviytyi paremmin 12–24 viikon hoidon jälkeen, keskimääräinen ero lumeryhmään oli 0,90 pistettä. Meta-analyysi 3 tutkimuksesta (potilaita 850) osoitti, että ero ryhmien välillä oli 2,51 pistettä (95 % luottamusväli 3,26–1,76). 3 tutkimuksessa käytettiin MMSE-testiä, ja keskimääräinen ero ryhmien välillä oli 1 piste donepetsiiliryhmän eduksi. 1 tutkimuksessa ero lumeryhmään ei ollut merkitsevä. 2 tutkimuksesta tehdyssä meta-analyysissä ryhmien välillä oli merkitsevä ero, 1,08 pistettä (95 % luottamusväli 0,57–1,58) 12–24 viikon hoidon jälkeen.

Donepetsiilin (10 mg/vrk) vaikutusta arvioitiin 4 tutkimuksessa käyttäen ADAS-cog-testiä, ja kaikissa tutkimuksissa donepetsiiliryhmä selviytyi paremmin, keskimääräinen ero lumeryhmään oli 2,97 pistettä. Meta-analyysi 2 tutkimuksesta (potilaita 608) osoitti, että ero ryhmien välillä oli 3,01 pistettä (95 % luottamusväli 3,91–2,10). 6 tutkimuksessa käytettiin MMSE-testiä. Kaikissa tutkimuksissa ryhmien välinen ero oli merkitsevä, keskimääräinen ero ryhmien välillä oli 1,5 pistettä. 2 tutkimuksesta tehty meta-analyysi osoitti, että ryhmien välillä oli merkitsevä ero, 1,30 pistettä (95 % luottamusväli 0,78–1,82).

1 tutkimuksessa «Rogers SL, Farlow MR, Doody RS ym. A 24-week, doub...»2 ilmoitettiin niiden potilaiden määrä, joilla saavutettiin merkittävä (yli 4 pistettä) koheneminen kognitiossa; lumeryhmä 26,8 %, donepetsiili 5 mg 37,8 % (NNT 9; 95 % luottamusväli 5–113) ja donepetsiili 10 mg 53,5 % (NNT 4; 95 % luottamusväli 3–6).

1 tutkimuksessa (potilaita 286) ero donepetsiilin (10 mg) ja lumeryhmän välillä 52 viikon hoidon jälkeen oli 1,84 pistettä (95 % luottamusväli 0,53–3,15) «Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to ...»3. Toisessa pidemmässä tutkimuksessa (potilaita 486) donepetsiiliryhmän (5 tai 10 mg) MMSE-pisteet heikkenivät 1,5 pistettä ja lumeryhmän 1,75 pistettä 60 viikon hoidon jälkeen. Ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»4 tutkittiin donepetsiilihoidon (10 mg/vrk) tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa AT:ssa. Tutkimukseen otettiin pääsääntöisesti kotona asuvia potilaita (n = 290), joiden MMSE oli lähtötilanteessa 5–17 pistettä, ikä 48–92 vuotta (keskimäärin 73,5 vuotta). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Ero donepetsiili- ja lumeryhmän välillä oli MMSE-testissä 1,79 pistettä (p = 0,0019) ja SIB-testissä 5,62 (p < 0,0001).

Yleisvaikutelma

Donepetsiilin vaikutusta yleisvaikutelmaan arvioitiin CIBIC-plus- (n = 4) tai CGIC-haastattelulla (n = 3) «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1. Kaikissa 7 tutkimuksessa niiden potilaiden määrä, joiden tilanne parani tai pysyi ennallaan, oli suurempi donepetsiiliryhmässä verrattuna lumeryhmään. Meta-analyysi 3 tutkimuksesta (potilaita 867), joissa selvitettiin donepetsiilin (5 mg/vrk) vaikutusta, osoitti, että yleisvaikutelman kohenemisen (CIBIC-plus) todennäköisyys oli merkitsevästi lisääntynyt (OR 2,83; 95 % luottamusväli 2,04–3,93) lääkehoitoryhmässä 12–24 viikon hoidon jälkeen (NNT 5; 95 % luottamusväli 4–8). Meta-analyysi 2 tutkimuksesta (potilaita 606) annoksella 10 mg/vrk osoitti myös, että yleisvaikutelman kohenemisen todennäköisyys oli lisääntynyt lääkehoitoryhmässä (OR 2,72; 95 % luottamusväli 1,82–4,08) 12–24 viikon hoidon jälkeen (NNT 6; 95 % luottamusväli 4–10).

Tutkimuksissa on myös käytetty yleisvaikutelman arviointiin CDR-summamuuttujaa (n = 5), GDS-FAST-mittaria (n = 1) ja GBS-mittaria (n = 1). Donepetsiili 5 mg/vrk kohensi yleisvaikutelmaa 3:ssa neljästä tutkimuksesta CDR-summamuuttujalla arvioituna, mutta 2 tutkimuksesta tehty meta-analyysi ei osoittanut merkitsevää eroa ryhmien välillä tällä mittarilla 12–24 viikon hoidon jälkeen. Vastaavasti donepetsiili 10 mg/vrk kohensi yleisvaikutelmaa 2:ssa kolmesta tutkimuksesta. 2 tutkimuksesta tehty meta-analyysi osoitti merkitsevän eron ryhmien välillä, -0,34 pistettä (95 % luottamusväli -0,57 – -0,10).

2 tutkimuksessa arvioitiin donepetsiilin (10 mg/vrk) vaikutusta yleisvaikutelmaan lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa 52 viikon hoidon jälkeen. Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa (potilaita 286) arvioitiin yleistilaa GBS- ja GDS-mittarilla «Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, ran...»5. GBS-pisteet heikkenivät vähemmän donepetsiiliryhmässä, mutta ero lumeryhmään ei tullut merkitseväksi 52 viikon hoidon jälkeen (p = 0,054). Donepetsiiliryhmässä 31,2 %:lla ja lumeryhmässä 21,6 %:lla potilaista kokonaispistemäärä vuoden kohdalla oli lähtötilannetta parempi. Samassa tutkimuksessa osoitettiin, että keskimääräinen GDS-pisteiden muutos oli vähäisempi donepetsiiliryhmässä (0,25 ± 0,06) lumeryhmään verrattuna (0,44 ± 0,06), (p < 0,05), tilaltaan kohentuneita potilaita oli vastaavasti 14 % vs. 5 %. Amerikkalaisessa monikeskustutkimuksessa (potilaita 431) «Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo...»6 käytettiin CDR-summamuuttujaa. Merkitsevä ero ryhmien välillä tuli esille 42. hoitoviikkoon saakka.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»4 tutkittiin donepetsiilihoidon (10 mg/vrk) tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa AT:ssa. Tutkimukseen otettiin pääsääntöisesti kotona asuvia potilaita (n = 290), joiden MMSE oli lähtötilanteessa 5–17 pistettä, ikä 48–92 vuotta (keskimäärin 73,5 vuotta). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Ero donepetsiili- ja lumeryhmän välillä CIBIC-plus-asteikolla oli 0,54 pistettä (p = 0,0004) 24 viikon hoidon jälkeen, vastaavasti tila oli parempi tai muuttumaton 63 %:lla donepetsiiliryhmän vs. 42 %:lla lumeryhmän potilaista (NNT 5; 95 % luottamusväli 3–10).

Toimintakyky

Donepetsiilin vaikutusta päivittäiseen toimintakykyyn arvioitiin 8 tutkimuksessa usealla erilaisella mittarilla. Toimintakyvyn heikentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi vähäisempää 12–24 viikon hoidon jälkeen yhdessä (donepetsiili 5 mg) tai kahdessa (donepetsiili 10 mg) kolmesta tutkimuksesta. Donepetsiili 10 mg/vrk hidasti toimintakyvyn heikentymistä merkittävästi kahdessa 1 vuoden pituisessa tutkimuksessa (potilaita 717) «Rogers SL, Farlow MR, Doody RS ym. A 24-week, doub...»2, «Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to ...»3. Toimintakyvyn heikentyminen oli myös merkittävästi vähäisempää donepetsiiliryhmässä (5 mg tai 10 mg) lumeryhmään verrattuna 60 hoitoviikon jälkeen (potilaita 486).

Yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa ei tullut eroa laitoshoidon tarpeessa 1 vuoden hoidon jälkeen; donepetsiiliryhmä 9 % ja lumeryhmä 14 %.

Yhteenvetona NICEn meta-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 tulokset osoittivat, että donepetsiili annoksilla 5 mg ja 10 mg/vrk tehoaa lievän ja keskivaikean Alzheimerin taudin kognitiivisten oireiden hoidossa ainakin 1 vuoden ajan. Donepetsiili annoksella 10 mg/vrk kohentaa kognitiota myös taudin vaikeassa vaiheessa.

Samoilla annoksilla donepetsiili hidastaa yleisvaikutelman heikkenemistä kaikissa Alzheimerin taudin vaiheissa ainakin puolen vuoden ajan. Donepetsiilin 5 mg/vrk vaikutus toimintakyvyn tukemiseen oli tulosten perusteella vaihteleva, mutta suuremmalla annoksella (10 mg/vrk) havaittiin toimintakyvyn hitaampi heikentyminen lähes kaikissa tutkimuksissa.

«Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1:

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kognitio ja toimintakyky

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Rand...»8 vuodelta 2012 verrattiin donepetsiilin ja memantiinin tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin 295 kotona asuvaa potilasta, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 5–13) ja jotka olivat ennen tutkimusta käyttäneet vähintään 3 kuukauden ajan donepetsiilia. Heidät satunnaistettiin 4 eri ryhmään: 1. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilin käyttöä, 2. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin käytön, 3. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin käytön ja aloitti memantiinin käytön ja 4. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilin käyttöä ja aloitti memantiinin käytön. Tutkimus kesti 52 viikkoa. Ensisijaisina päätemittareina käytettiin MMSE-testiä ja Bristol Activities of Daily Living -testiä (BADLS 0-60, 0 itsenäinen ja 60 täysin riippuvainen), toissijaisina päätemittareina NPI-testiä ja GHQ-12-mittaria.

Donepetsiilin käyttöä jatkavan ryhmän MMSE oli 52 viikon jälkeen keskimäärin 1,9 pistettä (95 % luottamusväli 1,3–2,5, p < 0,001) suurempi verrattuna niihin, jotka lopettivat donepetsiilin käytön. Vastaavasti hyöty havaittiin BADLS-mittarilla, jolla 52 viikon jälkeen toimintakyvyn heikentymistä mittaavat pisteet olivat 3,0 pistettä pienemmät donepetsiiliryhmällä verrattuna ryhmään, joka lopetti donepetsiilin käytön (95 % luottamusväli 1,8–4,3, p < 0,001). NPI-mittarilla donepetsiilia käyttävillä havaittiin 2,3 pistettä pienemmät arvot verrattuna donepetsiilin lopettaneisiin (95 % luottamusväli -1,1–5,7, p = 0,08), vastaavasti GHQ-12-mittarilla todettiin 0,5 pistettä pienemmät arvot (95 % luottamusväli -1,0–0,01, p = 0,89), jotka eivät jääneet merkitseviksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Myöhemmin tehdyssä meta-analyysissa vuodelta 2019 «» selvitettiin donepetsiilin, rivastigmiinin, galantamiinin ja memantiinin vaikutusta kognitioon, toimintakykyyn, neuropsykiatrisiin oireisiin, oirekuvan yleisilmeeseen ja haittavaikutuksiin lievää, kohtalaisen vaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä. Meta-analyysiin haettiin etukäteen asetettujen sisäänottokriteereiden perusteella ennen syyskuuta 2017 julkaistut työt Pubmedistä, Embasesta, Cochrane-kirjastosta ja Web of Sciencesta. Lopulta 1 560 julkaisusta 36 tutkimusta valikoitui analyysiin. Validoituja AD Assessment Scale-cognitive Subscale (ADAS-cog)-, AD Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL)-, Neuropsychiatric Inventory (NPI)- ja Clinician's Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input scale (CIBIC+) -testien tai -haastattelujen arvoja käytettiin päätetapahtumina. Nämä 36 meta-analyysiin mukaan otettua lumekontrolloitua analyysia osoittivat merkitseviä eroja donepetsiilin ja lumeryhmien välillä, kun käytettiin ADAS-cog-, ADCS-ADL- ja CIBIC+-mittareita.

Kognitio

Mukaan valituista julkaisuista yhdeksässä oli käytetty kognition arvioinnissa ADAS-cog-mittaria lievää tai kohtalaisen vaikeaa AT:a sairastavalla. Donepetsiilia käytti yhteensä 638 ja lumelääkettä 628 tutkittavaa (MMSE 18,1–24,3 lähtötilanteessa). Meta-analyysin perusteella donepetsiili tuki Alzheimerin tautia sairastavien kognitiota merkitsevästi lumeeseen verrattuna. Donepetsiili- ja lumeryhmien välillä standardoitu keskiarvojen erotus (standardized mean difference, SMD) oli -0,28; 95 % luottamusväli -0,39 – -0,16; p < 0,00001. Tutkimusten heterogeenisuus oli pieni (p = 0,18, I2 = 32 %), test for overall effect Z = 4,72 (P < 0,00001). Julkaisuharhaa on mahdollisesti hieman, sillä suppilokuvioanalyysilla (funnel plot) ei todettu symmetristä jakaumaa.

Yleisvaikutelma

Neljä julkaisua analysoitiin yleisvaikutelman arvioimiseksi. Yksi työ kuvasi muutosta lievässä–kohtalaisen vaikeassa AT:ssa (donepetsiiliryhmässä 65 ja lumeryhmässä 55 tutkittavaa) ja muut kohtalaisen vaikeaa taudinkuvaa (yhteensä donepetsiiliryhmässä 355 ja lumeryhmässä 361 tutkittavaa). Näissä töissä tulokset perustuivat haastatteluihin ja CIBIC+-testiä käytettiin kuvaamaan muutosta. Donepetsiiliryhmä vaikutti hyötyvän lääkehoidosta (OR 1,48; 95 % luottamusväli 1,14–1,91; p = 0,003). Tutkimusten heterogeenisuus oli pieni (p = 0,17, I2 = 37 %). Potilaiden yleisvaikutelman arvioitiin muuttuneen kohtalaisen vaikeasta vaikeaan. Heterogeenisuus oli 5,89, df = 2, (P = 0,05), I² = 66 %, test for overall effect 2,54 (P = 0,01).

Toimintakyky

Toimintakyvyn arviossa meta-analyysiin hyväksyttiin 6 julkaisua, joissa toimintakykyä oli arvioitu ADCS-ADL-haastattelulla. Näistä 3 tutkimuksessa oli mukana lievää tai kohtalaisen vaikeaa AT:a sairastavia, joista donepetsiilia käytti 179 ja lumetta 212 tutkittavaa, ja joilla MMSE oli lähtötilanteessa keskimäärin 18,1–19,7. Donepetsiilia saaneilla toimintakyky säilyi parempana (SMD = 0,22; 95 % luottamusväli (0,12–0,33); p < 0,0001). Tutkimusten välinen heterogeenisyys oli pieni (p = 0,54, I2 = 0 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimuksessa muutokset kognitiossa, yleisvaikutelmassa ja toimintakyvyssä oli ilmoitettu keskiarvojen erona donepetsiilia käyttäneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa raportoimalla voinniltaan kohentuneiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuus (responderianalyysi).

Yleiset kommentit:

Yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä, mutta kaikkiaan donepetsiilillä tehtyhin tutkimuksiin oli osallistunut kohtalaisen suuri määrä potilaita. Tulokset eri tutkimuksissa olivat yhteneväiset kuten katsaus ja meta-analyysit osoittavat. Alzheimerin taudin oireiden yleiskuvaan sekä 5 mg:n että 10 mg:n annos näyttäisi vaikuttavalta hoidolta. Toimintakykyä tukee donepetsiilin 10 mg:n annos, joka on vaikuttavaa hoitoa Alzheimerin taudin vaikeassakin vaiheessa.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine for Alzheimer's disease. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-xi, 1-160 «PMID: 16409879»PubMed
  2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS ym. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;50:136-45 «PMID: 9443470»PubMed
  3. Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD001190 «PMID: 16437430»PubMed
  4. Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:613-20 «PMID: 11524468»PubMed
  5. Winblad B, Engedal K, Soininen H ym. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001;57:489-95 «PMID: 11502918»PubMed
  6. Mohs RC, Doody RS, Morris JC ym. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001;57:481-8 «PMID: 11502917»PubMed
  7. Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;366:893-903 «PMID: 22397651»PubMed
  8. Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Efficacy and Safety of Donepezil, Galantamine, Rivastigmine, and Memantine for the Treatment of Alzheimer's Disease. Front Neurosci 2019;13:472 «PMID: 31156366»PubMed