Takaisin

Statiinihoidon ja kolesterolitason pienentämisen vaikutus kognitioon

Näytönastekatsaukset
Timo Strandberg
11.12.2023

Näytön aste: C

Statiinihoidosta ja kolesterolitason pienentämisestä saattaa olla hyötyä kognitiivisen toiminnan kannalta.

Tutkimukset henkilöillä, joilla ei ollut muistisairautta lähtövaiheessa

Useissa havainnoivissa tutkimuksissa statiinihoitoon on liittynyt pienempi muistisairauden kehittymisen riski. Uusimmassa systemoidussa katsauksessa «Olmastroni E, Molari G, De Beni N ym. Statin use a...»1 statiinihoitoon liittyi merkitsevästi pienempi dementiariski (36 tutkimusta, riskisuhde 0,80, 95 % luottamusväli 0,75–0,86) sekä pienempi Alzheimerin taudin riski (21 tutkimusta, riskisuhde 0,68, 95 % luottamusväli 0,56–0,81). Tulos oli sama sekä miehillä että naisilla. Vesi- ja rasvaliukoisten statiinien välillä ei todettu eroa. Sen sijaan tehokkaampien statiinien todettiin olevan mahdollisesti tehokkaampia myös muistisairauden eston kannalta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kognitiota on tutkittu myös muutamissa satunnaistetuissa, lumekontrolloidussa tutkimuksissa. Tulokset ovat olleet kognition kannalta lähinnä neutraaleja, mutta tutkimukset ovat olleet joko pieniä ja lyhytkestoisia tai käytettyjen metodien ja kohderyhmän kannalta ongelmallisia.

Lyhyissä tutkimuksissa, joissa statiinihoito on kestänyt 3–6 kuukautta, tulokset ovat olleet kognition kannalta ristiriitaisia «Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM ym. Randomized tri...»2, «Taylor BA, Dager AD, Panza GA ym. The effect of hi...»3, «Summers MJ, Oliver KR, Coombes JS ym. Effect of at...»4.

«Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM ym. Randomized tri...»2:

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

«Taylor BA, Dager AD, Panza GA ym. The effect of hi...»3:

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

«Summers MJ, Oliver KR, Coombes JS ym. Effect of at...»4:

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

3–5 vuotta kestäneissä statiinitutkimuksissa (HPS ja PROSPER), joihin potilaat valittiin kardiovaskulaariskin ja dyslipidemian perusteella, käytetty statiinihoito ei vaikuttanut varsin karkeisiin kognitiomittareihin.

HPS-tutkimuksessa «Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BH...»5 oli mukana 20 536 iältään 40−80-vuotiasta kardiovaskulaaritautien kannalta suuren riskin henkilöä (5 806 vähintään 70-vuotiasta), joiden kolesterolitaso tutkimuksen alussa oli keskimäärin 5,9 mmol/l (LDL-kol 3,4 mmol/l). Potilaita hoidettiin simvastatiinilla (40 mg) tai lumeella keskimäärin 5 vuoden ajan. Muistisairauden kehittymistä seurattiin ja kognitiota tutkittiin puhelinhaastattelulla (HPS).

Mitään merkitsevää eroa lume- ja statiiniryhmien välillä ei todettu. Muistisairauden ilmaantuminen oli harvinaista (31 tapausta sekä simvastatiini- että lumeryhmässä 5 vuoden aikana).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

PROSPER-tutkimuksessa «Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB ym. Pravastatin in...»6 hoidettiin pravastatiinilla tai lumeella 5 804 tutkimuksen alussa 70–82-vuotiasta suuren kardiovaskulaaririskin henkilöä keskimäärin 3 vuoden ajan. Kolesterolipitoisuus oli keskimäärin 5,7 ja LDL-kolesteroli 3,8 mmol/l. Muistisairauden kehittymistä seurattiin ja kognitiota tutkittiin 4 kognitiotestillä: MMSE, letter digit codes, picture word learning test ja Stroop.

Mitään merkitsevää eroa lume- ja statiiniryhmien välillä ei näissä testeissä todettu.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimukset muistisairailla

LEADe-tutkimuksessa (Lipitor's Effect on Alzheimer Dementia) «Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M ym. Randomized c...»7 statiinihoitoa tutkittiin Alzheimer-potilailla. Ensisijainen tavoite oli selvittää, onko suuriannoksisesta statiinihoidosta (atorvastatiini 80 mg) hyötyä lievässä–keskivaikeassa Alzheimerin taudissa potilailla, jotka käyttivät asetyylikolinesteraasin estäjää (donepetsiili), ja joilla ei ollut selvää indikaatiota statiinihoitoon. 640 iältään 50–90-vuotiasta potilasta (MMSE 13–25) satunnaistettiin saamaan joko atorvastatiinia tai lumetta 72 viikon ajan.

Statiinihoito pienensi tehokkaasti LDL-kolesterolitasoa, mutta ei vaikuttanut kognitiivisiin mittareihin (ADAS-Cog, ADCS-CGIC, MMSE, NPI, CDR) merkitsevästi lumeeseen verrattuna. Toisaalta suuriannoksisesta statiinihoidosta ei havaittu haittaakaan kognition kannalta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemoidussa katsauksessa «Davis KAS, Bishara D, Perera G ym. Benefits and Ha...»8 selvitettiin statiinihoidon hyötyjä ja haittoja muistisairailla, keskimäärin yli 65-vuotiailla potilailla, jotka olivat käyttäneet statiinia vähintään 6 kuukautta. Katsaukseen sisältyi sekä havainnoivia että satunnaistettuja tutkimuksia. Kriteerit täyttäviä tutkimuksia oli 5, ja kaikissa potilailla oli Alzheimer-tyyppinen muistisairaus. Katsauksen tulokset jäivät kokonaisuutena epävarmoiksi, joskin todettiin pientä viitettä taudin etenemisen hidastumisesta statiinihoidon aikana.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tehokkaan kolesterolitason laskun vaikutus kognitioon

PCSK9-estäjillä saavutetaan statiinihoitoa tehokkaampi, keskimäärin 60 % vähenemä plasman kolesterolitasossa. Näillä lääkkeillä on tehty useita satunnaistettuja tutkimuksia, joissa on myös tutkittu kognitiota. Tutkimukset ovat olleet pääosin sekundaaripreventiotutkimuksia valtimotautipotilailla. Vaikkakin PCSK9-estäjän suhteen lumekontrolloituja, kaikilla tutkittavilla on eettisistä syistä ollut lisäksi tehokas statiinihoito.

Systemoidussa katsauksessa «Hirsh Raccah B, Yanovsky A, Treves N ym. Proprotei...»9 oli mukana alirokumabia, evolokumabia tai bokokiksumabia käyttäneitä potilaita (21 tutkimusta, joiden kesto 6–48 kuukautta; 59 733 potilasta, joista 31 611 käytti PCSK9-estäjää). PCSK9-estäjähoitoon ei todettu liittyvän neurokognitiivisia haittoja (riskisuhde 1,01; 95 % luottamusväli 0,86–1,19) eikä eri lääkkeiden välillä todettu tässä suhteessa eroa. Kuitenkin metaregressioanalyysissä pitkittyneeseen evolokumabihoitoon liittyi merkitsevästi vähentynyt neurokognitiivisten haittojen riski.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Edellä mainitun katsauksen jälkeen raportoitiin alirokumabilla tehdyn satunnaistetun tutkimuksen tulokset «Janik MJ, Urbach DV, van Nieuwenhuizen E ym. Aliro...»10. Siinä oli mukana 2 176 FH:aa sairastavaa tai muuten hyvin suuren riskin potilasta, joilla hoitoaika oli vajaa 2 vuotta. CANTAB-neuropsykologisella testillä mitattuna alirokumabihoidolla ei ollut vaikutusta kognitioon.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Lääkkeillä saatuja tuloksia tukee se, ettei kognition heikentymistä ole todettu liittyvän geneettiseen PCSK9-geenipuutokseen, johon liittyy syntymästä saakka väestöä matalampi kolesterolitaso «Mefford MT, Rosenson RS, Cushman M ym. PCSK9 Varia...»11.

Kommentit

Kun statiinihoidosta on toisaalta osoitettu hyötyä muistisairausriskiä lisäävien iskeemisten aivoverenkiertohäiriöiden ehkäisyssä «Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Ef...»12, neutraali tulos kognitiota ja statiineja koskevissa tutkimuksissa ei sulje pois dyslipidemian hoidon merkitystä pitkällä tähtäimellä kognition heikentymisen ehkäisyssä. Tähän sopivat myös havainnoivien tutkimusten tulokset. On näyttänyt todennäköiseltä, ettei sellaisia satunnaistettuja tutkimusasetelmia statiineilla voitaisi enää toteuttaakaan, joissa päätetapahtumana olisi muistisairauden kehittyminen. Lumelääkkeen käyttö suuren vaaran henkilöillä on eettisistä syistä kaventunut, ja tutkimusten vaatima kesto olisi epärealistisen pitkä. Tällä hetkellä on kuitenkin käynnissä 2 suurta satunnaistettua atorvastatiinitutkimusta iäkkäillä henkilöillä, ja niissä on tärkeänä osana mukana myös kognitioon liittyviä päätetapahtumia (STAREE «https://www.monash.edu/medicine/staree/home»1; PREVENTABLE «https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04262206»2).

Statiinihoidon käytön yleisyyden kannalta on tärkeää, ettei statiinihoitoon ole tutkimuksissa voitu osoittaa liittyvän kognition heikentymistä. Tätä puoltavat sekä havainnoivista että satunnaistetuista tutkimuksista saadut tulokset. PCSK9-estäjillä tehdyt tutkimukset puolestaan viittaavat siihen, ettei hyvin tehokaskaan LDL-kolesterolitason pienentäminen (jopa alle 1,0 mmol/l) aiheuta neurokognitiivisia haittoja. Silti yksittäisen potilaan kuvaamia oireita on aina punnittava tapauskohtaisesti.

Kirjallisuutta

  1. Olmastroni E, Molari G, De Beni N ym. Statin use and risk of dementia or Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Prev Cardiol 2022;29:804-814 «PMID: 34871380»PubMed
  2. Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM ym. Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. Am J Med 2004;117:823-9 «PMID: 15589485»PubMed
  3. Taylor BA, Dager AD, Panza GA ym. The effect of high-dose atorvastatin on neural activity and cognitive function. Am Heart J 2018;197:166-174 «PMID: 29447778»PubMed
  4. Summers MJ, Oliver KR, Coombes JS ym. Effect of atorvastatin on cognitive function in patients from the Lipid Lowering and Onset of Renal Disease (LORD) trial. Pharmacotherapy 2007;27:183-90 «PMID: 17253908»PubMed
  5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22 «PMID: 12114036»PubMed
  6. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB ym. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30 «PMID: 12457784»PubMed
  7. Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M ym. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease: LEADe. Neurology 2010;74:956-64 «PMID: 20200346»PubMed
  8. Davis KAS, Bishara D, Perera G ym. Benefits and Harms of Statins in People with Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Geriatr Soc 2020;68:650-658 «PMID: 32039479»PubMed
  9. Hirsh Raccah B, Yanovsky A, Treves N ym. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) inhibitors and the risk for neurocognitive adverse events: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. Int J Cardiol 2021;335:7-14 «PMID: 33892045»PubMed
  10. Janik MJ, Urbach DV, van Nieuwenhuizen E ym. Alirocumab treatment and neurocognitive function according to the CANTAB scale in patients at increased cardiovascular risk: A prospective, randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2021;331:20-27 «PMID: 34303265»PubMed
  11. Mefford MT, Rosenson RS, Cushman M ym. PCSK9 Variants, Low-Density Lipoprotein Cholesterol, and Neurocognitive Impairment: Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke Study (REGARDS). Circulation 2018;137:1260-1269 «PMID: 29146683»PubMed
  12. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019;393:407-415 «PMID: 30712900»PubMed