SURPRISE-non-inferioriteettitutkimuksessa «Beyer-Westendorf J, Schellong SM, Gerlach H, ym. P...»1 vertailtiin rivaroksabaania (uusi hoito) fondaparinuuksiin (standardihoito) alaraajan akuutin pintalaskimotukoksen hoidossa. Kyseessä oli satunnaistettu monikeskustutkimus, johon osallistui 27 saksalaista yksityisvastanottoa pitävää erikoislääkäriä ja sairaalaa. Tutkimuksen sisäänottokriteerit olivat tutkittavan vähintään 18 vuoden ikä, tukoksen oireisuus ja se, että tukosta oli todettavissa vähintään 5 cm:n matkalla polven proksimaalipuolella sijaitsevassa pintalaskimossa. Lisäksi tukokseen oli liityttävä vähintään yksi tromboembolisten laskimotapahtumien riskitekijä, jollaisiksi oli määritelty tutkittavan yli 65 vuoden ikä, miessukupuoli, aiemmin sairastettu pintalaskimotukos, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, aktiivinen tai aiemmin sairastettu syöpä, autoimmuunisairaus ja tromboosi laskimossa, joka ei ollut kohjuuntunut.
Tutkittavat satunnaistettiin saamaan joko rivaroksabaania 10 mg kerran vuorokaudessa tai fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa 45 vuorokauden ajan. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistelmäpäätetapahtuma (mistä tahansa syystä johtuva kuolema, oireinen syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, oireinen pintalaskimotukoksen eteneminen proksimaalisesti kohti safenofemoraalista junktiota tai oireinen pintalaskimotukoksen uusiutuminen) 45 vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Tutkittavat ja tutkijat eivät olleet sokkoutettuja, mutta kaikki tutkimukseen osallistuvissa keskuksissa epäillyt (kuvantamalla varmistetut tai poissuljetut) päätetapahtumat vahvistettiin (tai suljettiin pois) riippumattomassa tutkimuskomiteassa, jonka jäsenet oli sokkoutettu.
Tutkimuksen hypoteesi oli, että rivaroksabaani olisi non-inferiorinen eli "ei-huonompi" fondaparinuuksiin verrattuna tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuuden suhteen. Non-inferioriteetin toteamiseksi ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuuden 95 % luottamusvälin ylärajan oli rivaroksabaania saaneiden ryhmässä oltava pienempi kuin ennalta määritelty absoluuttisen riskin ero ryhmien välillä (alle 4,5 prosenttiyksikköä). Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuudeksi arvioitiin fondaparinuuksia saaneiden ryhmässä 3 %, jolloin päätetapahtuman ilmaantuvuuden luottamusvälin ylärajan oli oltava alle 7,5 % rivaroksabaania saaneiden ryhmässä, jotta rivaroksabaanin voitaisiin todeta olevan non-inferiorinen fondaparinuuksiin verrattuna.
Fondaparinuuksia saaneiden ryhmässä ennakoidun ensisijaisen päätetapahtuman 3 %:n ilmaantuvuuden ja 4,5 prosenttiyksikön non-inferioriteetin rajan (noninferiority margin) perusteella tutkimuksen otoskooksi laskettiin 460 tutkittavaa, jolloin tutkimuksen voima oli 80 % osoittamaan rivaroksabaanin olevan non-inferiorinen fondaparinuuksiin verrattuna tyypin I yksisuuntaisen virheen mahdollisuuden ollessa 5 %.
Tutkimukseen satunnaistettiin 472 tutkittavaa, 236 kumpaankin ryhmään. Tulokset analysoitiin sekä toteutuneen (n = 435) että aiotun (n = 472) hoidon mukaan. Toteutuneen hoidon mukaan analysoidussa kohortissa tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma ilmeni 7 tutkittavalla 211 tutkittavasta rivaroksabaania saaneiden ryhmässä (3,3 %; 95 % luottamusväli 1,6–6,7 %) ja 4 tutkittavalla 224 tutkittavasta fondaparinuuksia saaneiden ryhmässä (1,8 %; 95 % luottamusväli 0,7–4,5 %) 45 vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta (HR 1,9; 95 % luottamusväli 0,6–6,4; p = 0,0025 non-inferioriteetille). Päätetapahtuman ilmaantuvuus 90 vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta (ennalta määritelty toissijainen päätetapahtuma) oli rivaroksabaania saaneiden ryhmässä 15/211 (7,1 %) ja fondaparinuuksia saaneiden ryhmässä 15/224 (6,7 %) (HR 1,1; 95 % luottamusväli 0,5–2,2; p = 0,0047 non-inferioriteetille). Myös aiotun hoidon mukaan analysoidussa kohortissa rivaroksabaani todettiin non-inferioriseksi fondaparinuuksiin verrattuna.
Tutkimuksessa tarkastellut turvallisuuteen liittyvät päätetapahtumat analysoitiin aiotun hoidon mukaan, ja tämä kohortti käsitti kaikki tutkittavat, jotka olivat saaneet vähintään yhden lääkeannoksen (n = 471). Kummassakaan ryhmässä ei ilmennyt vakavia verenvuotoja (major bleeding). Rivaroksabaania saaneiden ryhmässä 6 tutkittavalla 236 tutkittavasta (2,5 %) ja fondaparinuuksia saaneiden ryhmässä 1 tutkittavalla 235 tutkittavasta (0,4 %) ilmeni kliinisesti merkittävä vakavaa lievempi verenvuoto (clinically relevant non-major bleeding) (HR 6,1; 95 % luottamusväli 0,7–50,3).
Kommentti:
Non-inferioriteettitutkimuksen tavoite on ainoastaan osoittaa, että uusi hoito (tässä tapauksessa rivaroksabaani) ei ole merkittävästi huonompi kuin vakiintunut hoito (tässä fondaparinuuksi). Toisin sanoen, tällaisessa tutkimuksessa non-inferioriseksi todettu uusi hoito voi tosiasiallisesti olla huonompi vakiintuneeseen hoitoon verrattuna, mutta ei niin selvästi, että se olisi huolestuttavaa «Mulla SM, Scott IA, Jackevicius CA, ym. How to use...»2. Merkittävästi tai huolestuttavasti huonomman raja määritellään non-inferioriteetin rajalla (non-inferiority margin). SURPRISE-tutkimuksessa käytetyn non-inferioriteetin rajan perustelut eivät kaikilta osin ole välttämättä täysin valideja, ja perustelut jäävät myös hieman epäselviksi, mutta periaatteessa non-inferioriteetin rajan valinta perustuu joka tapauksessa usein pikemminkin subjektiiviseen arvioon kuin täsmällisiin kriteereihin «Kaji AH, Lewis RJ. Noninferiority Trials: Is a New...»3.
Tässä tutkimuksessa non-inferioriteetin raja tarkoitti sitä, että rivaroksabaani todettaisiin non-inferioriseksi, vaikka päätetapahtumia olisi 150 % enemmän kuin fondaparinuuksia käytettäessä. Tutkimuksen tulos (HR 1,9; 95 % luottamusväli 0,6–6,4) puolestaan tarkoittaa sitä, että rivaroksabaania käytettäessä päätetapahtumia voi potentiaalisesti olla 6,4 kertaa enemmän kuin fondaparinuuksia käytettäessä tai 0,6 kertaa vähemmän «Frappé P, Bertoletti L, Le Hello C, ym. Evaluation...»4.
Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus fondaparinuuksia saaneiden ryhmässä oli 1,8 % eli selvästi pienempi kuin ennakoitu 3 %, mikä vähensi tutkimuksen voimaa. Käytännössä tutkimuksen voiman säilyttämiseksi tutkimuksen otoskokoa olisi pitänyt suurentaa. Pintalaskimotukoksen hoitoa käsittelevän Cochrane-katsauksen «Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment fo...»5 pohdinnoissa todetaan, että SURPRISE-tutkimuksella ei (tämän takia) ollut voimaa osoittaa rivaroksabaanin olevan non-inferiorinen fondaparinuuksiin verrattuna.