Singhin ym. retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa «Singh N, Gandhi S, McArthur E ym. Kidney function ...»1 selvitettiin, onko nitrofurantoiinin teho kystiitin hoidossa erilainen riippuen siitä, minkälainen potilaan munuaisten toiminta on. Rekisteritietojen perusteella vertailtaviksi valittiin ajanjaksolta 6/2002–3/2013 ontariolaisia iäkkäitä naisia (iän keskiarvo 79 vuotta), jotka olivat aikaisemmin saaneet 1–4 mikrobilääkekuuria virtsatieinfektioon. Virtsatieinfektio identifioitiin virtsaviljelyvastauksen perusteella. Poissulkukriteereinä olivat alle 66 vuoden ikä, mikä tahansa mikrobilääkekuuri tutkimusta edeltävien 120 päivän aikana, edeltävä sairaalahoito tai päivystyskäynti, virtsaviljely 2 päivää ennen tutkimukseen ottamista, loppuvaiheen munuaistauti, asuminen pitkäaikaishoitolaitoksessa, urologilla käyneet potilaat ja munuaiskivipotilaat.
Tutkimusryhmään valikoitui 9 923 naista, joilla oli kohtalaisen vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (eGFR mediaani 38 ml/min) ja vertailuryhmään 182 634 naista, joilla oli korkeintaan lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR mediaani 69 ml/min). Nitrofurantoiini oli kummassakin ryhmässä yleisimmin käytetty mikrobilääke (40,5 %, joilla eGFR oli korkea vs. 38,7 % niillä, joilla eGFR oli alentunut). Hoitoaika oli 7 vuorokautta.
Päätetapahtumana oli hoidon epäonnistuminen, jonka mittareina olivat uusi mikrobilääkehoito 14 vuorokauden sisällä, sairaalahoito tai päivystyskäynti VTI-diagnoosilla.
Hoitotulos ei riippunut munuaistoiminnasta. Nitrofurantoiinia saaneista uuden mikrobilääkekuurin tarvitsi 2 viikon sisällä 516/3 739 (13,8 %) niistä, joilla munuaistoiminta oli alentunut ja 7 759/7 0758 (11,0 %) niistä, joilla se oli lähempänä normaalia. Sairaalahoitojen / päivystyskäyntien suhteen ei ryhmien välillä myöskään ollut eroja (95/3 739 (2,5 %) / 863/70 758 (1,2 %)).
Geertsin ym. hollantilaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa «Geerts AF, Eppenga WL, Heerdink R ym. Ineffectiven...»2 verrattiin kahta ajanjaksolla 1.1.2005–31.12.2010 Pharmo Record Linkage System -järjestelmästä avohoitopotilaista muodostettu kohorttia (nitrofurantoiinia tai trimetopriimiä kystiittiin saaneet). Niihin otettiin vähintään 18-vuotiaita naisia, joista oli terveystiedot vähintään 12 kuukauden ajalta ennen tutkimukseen ottamista ja vähintään 6 kuukaudelta sen jälkeen. Lopulliseen analyysiin otettavien plasman kreatiniinipitoisuudet piti olla mitattuna 1 vuoden sisällä ennen mikrobilääkehoidon aloittamista. Poissulkukriteerinä olivat mikrobilääkehoito 6 kuukautta ennen nitrofurantoiini- tai trimetopriimilääkityksen aloittamista, toinen mikrobilääkehoito ennen ensimmäisen loppumista sekä poikkeuksellisen lyhyt tai pitkä hoitoaika (alle 3 vuorokautta tai yli 10 vuorokautta).
Nitrofurantoiinilääkityksen saaneiden naisten kohorttiin tuli 21 317 (37,5 % kaikista nitrofurantoiinihoidon saaneista, (n = 56 827) ja trimetopriimilääkityksen saaneiden kohorttiin 7 926 tutkittavaa (27,7 % kaikista trimetopriimihoidon saaneista, (n = 28 618). Munuaisfunktiotiedon perusteella lopulliseen analyysiin otettiin nitrofurantoiinihoidon saaneita 3 888 (18,2 %) ja 1 269 tutkittavaa (16,0 %) trimetopriimilääkityksen saaneita.
Ensisijainen päätetapahtuma oli nitrofurantoiinihoidon tehottomuus, jonka merkkinä tutkimuksessa pidettiin toisen mikrobilääkkeen aloitusta 1 kuukauden kuluessa nitrofurantoiinihoidon aloittamisesta. Toissijaisena päätetapahtumana oli vakava nitrofurantoiinista johtuvaksi tulkittava sairaalahoitoon johtanut haittatapahtuma (allerginen tai keuhkoreaktio, neuropatia, maksavaurio, verisolupoikkeavuudet) 90 päivän sisällä hoidon aloittamisesta. Trimetopriimin käyttäjien kohorttia käytettiin vertailumateriaalina sen selvittämiseksi, olivatko todetut yhteydet itse nitrofurantoiinista johtuvia. Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta näihin päätetapahtumiin tutkittiin käyttäen Coxin regressioanalyysiä, ja tulokset ilmoitettiin riskisuhteina (hazard ratios, HR).
Munuaisten toiminta oli normaali tai vain lievästi alentunut suurimmalla osalla tutkittavista: nitrofurantoiinikohortti vs. trimetopriimikohortti (n / %): eGFR > 80 (ml/min/1,73 m2) 1,859 (8,7) / 589 (7,4); eGFR 50–80 (ml/min/1,73 m2) 1,842 (8,6) / 597 (7,5); eGFR 30–49 (ml/min/1,73 m2) 166 (0,8) / 74 (0,9); eGFR 10–29 (ml/min/1,73 m2) 20 (0,1) / 8 (0,1).
Nitrofurantoiinin tehottomuuden yleisyys oli 5,4 / 1 000 potilaspäivää ja trimetopriimin 6,3 / 1 000 potilaspäivää. Nitrofurantoiinin tehottomuus yleistyi munuaisten toiminnan heikentyessä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Keskivaikea munuaisten toimintahäiriö (eGFR 30– 49 ml/min/1,73 m2) ei ollut yhteydessä nitrofurantoiinin tehottomuuteen (HR 1,1; 95 % luottamusväli 0,74–1,51).
Sairaalahoitoon johtaneita haittatapahtumia oli nitrofurantoiinin käyttäneillä 0,02 / 1 000 potilaspäivää ja trimetopriimiä saaneilla 0,01 / 1000 potilaspäivää. Nitrofurantoiinia saaneiden sairaalahoitoon johtaneet haittatapahtumat olivat: keuhkoreaktio 32 (epäspesifinen rintakipu n = 28, kivulias hengitys n = 3 ja pleuranesteily n = 2), hemolyyttinen anemiaa yhdellä, neuropatiaa, allergisia reaktioita tai maksavaurioita ei kenelläkään. Trimetopriimiä käyttäneillä keuhkoreaktioita oli 8 tutkittavalla. Nitrofurantoiinin haittatapahtumat olivat selvästi yleisempiä niillä, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt: adjustoitu HR 4,1; 95 % luottamusväli 1,31–13,09 (eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 vs. ≥ 50 ml/min/1,73 m2).
Santosin ym. retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa «Santos JM, Batech M, Pelter MA ym. Evaluation of t...»3 tutkittavana oli vähintään 65-vuotiaita potilaita, joille oli diagnoosikoodin perusteella aloitettu lyhyt- tai pitkäkestoinen (alle tai vähintään 14 vuorokauden mittainen) nitrofurantoiinihoito kystiittiin. Tälle kohortille muodostettiin vertailukohortti (1:3; ikä, sukupuoli, rotu, etnisyys, hoidon aloituspäivä) niistä, jotka olivat saaneet jonkin muun mikrobilääkkeen kystiittiin. Tutkittavat poimittiin yhdysvaltalaisesta elektronisesta potilastietojärjestelmästä (Kaiser Permanente Southern California). Kummassakin kohortissa noin 90 % tutkittavista oli naisia. Poissulkukriteereinä olivat tiedossa oleva keuhkosairaus tai sellaisen muun lääkkeen käyttö, johon voi liittyä keuhkohaittavaikutuksia.
854 144:stä rekisterin kystiittipotilaasta 13 421 (19,0 %) täytti tutkimuskohortin sisäänottokriteerit, ja heistä 1 157:llä (8,6 %) eGFR oli ≤ 30 ml/min; 8 248:llä (61,5 %) 31–59 ml/min; 2 692:llä (20,1 %) ≥ 60 ml/min; 1 324:llä (9,9 %) munuaisfunktio ei ollut tiedossa.
Tutkimuksessa selvitettiin, liittyykö nitrofurantoiinin käyttöön iäkkäillä kystiitin hoidossa lisääntynyt keuhkoihin kohdistuvan haittavaikutuksen riski, ja aiheuttaako munuaisten vajaatoiminta nitrofurantoiinihoidon epäonnistumisia tässä ikäryhmässä. Keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset perustuivat ICD-9-diagnoosikoodeihin. Hoidon katsottiin epäonnistuneen, jos potilaalle aloitettiin uusi mikrobilääke kystiittiin 21 vuorokauden aikana nitrofurantoiinihoidon aloittamisesta.
Munuaisten toiminta ei vaikuttanut hoitojen epäonnistumiseen (eGFR ≤ 30 ml/min: 34 (2,9 %); eGFR 31–59 ml/min: 221 (2,7 %); eGFR ≥ 60 ml/min: 91 (3,4 %).
Nitrofurantoiinihoitoon ei liittynyt tilastollisesti merkitsevää keuhkoihin kohdistuvan haittatapahtuman riskiä (riskisuhde (aRR) = 0,90; 95 % luottamusväli 0,80–1,00). Pitkässä nitrofurantoiinihoidossa haittatapahtumien riski oli suurempi kuin lyhyissä (aRR = 1,53, 95 % luottamusväli 1,04–2,24). Keuhkovaurion riski lisääntyi ikääntyessä: alle 65-vuotiaisiin verrattuna 75–84-vuotialla RR = 1,56 (95 % luottamusväli 1,28–1,91), vähintään 85-vuotiailla RR = 1,99 (95 % luottamusväli 1,50–2,64). Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta keuhkovaurion riskiin ei tutkittu.
Kommentti: Tutkimusnäyttö perustui pelkästään retrospektiiviseen rekisteriaineistoon, mutta kohortit olivat suuria ja kattavia.