LEADER «Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K ym. Liraglut...»1 on liraglutidilla tehty satunnaistettu ja lumekontrolloitu kliininen CVOT-tutkimus (CardioVascular Outcome Trials), josta on analysoitu toissijaisena päätetapahtumana munuaistapahtumat. Munuaisten päätetapahtumana oli yhdistetty muuttuja: uuden pysyvän makroalbuminurian ilmaantuminen, seerumin kreatiniinilukeman kaksinkertaistuminen, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta tai munuaisperäinen kuolinsyy. Muutokset eGFR:ssä ja albuminurian määrässä arvioitiin myös.
Kaikkiaan 9 340 korkean kardiovaskulaaririskin potilasta satunnaistettiin, ja seuranta-ajan mediaani oli 3,84 vuotta. Munuaispäätetapahtumia oli vähemmän liraglutidi- kuin lumeryhmässä (268 potilasta (5,7 %) vs. 337 (7,2 %); hazard ratio 0,78; 95 % luottamusväli, 0,67–0,92; P = 0,003). Uutta pysyvää makroalbuminuriaa ilmaantui vähemmän liraglutidi- kuin lumeryhmässä (161 potilasta (3,4 %) vs. 215 (4,6 %); hazard ratio 0,74; 95 % luottamusväli, 0,60–0,91; P = 0,004). Seerumin kreatiniiniarvon kahdentumisen ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan suhteen eroja ei todettu. Kuitenkin eGFR:n lasku oli jonkin verran (2 %:a) hitaampaa liraglutidiryhmässä kuin lumeella (36 kuukauden kohdalla 7,44 ml/min/1,73 m2 vs. 7,82 ml/min/1,73 m2 lumeryhmässä).
Munuaisperäisistä syistä johtuvia kuolemia oli niukalti (8 liraglutidilla, 5 lumeella). Munuaishaittatapahtumien suhteen ei ryhmien välillä ollut eroja (15,1 ja 16,5 tapahtumaa 1 000 potilasvuotta kohden) mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta (7,1 ja 6,2 tapahtumaa 1 000 potilasvuotta kohden, vastaavasti).
GLPr-1-agonistilla tehdyssä SUSTAIN-6-tutkimuksessa «Marso SP, Bain SC, Consoli A ym. Semaglutide and C...»2 3 297 tyypin 2 diabetesta sairastavaa satunnaistettiin semaglutidihoitoon (0,5 tai 1,0 mg kerran viikossa) tai lumeryhmään muun hoidon lisäksi 104 viikon ajaksi. Potilaiden sisäänottokriteerinä oli HbA1c > 7,0 %, ikä yli 50 vuotta ja todettu sydän- tai verisuonitauti (sepelvaltimo-, ääreisvaltimo- tai aivovaltimotauti, kuitenkin niin, että edellisestä akuutista tapahtumasta oli vähintään 90 vuorokautta), sydämen vajaatoiminta, krooninen munuaisten vajaatoiminta (vaihe 3 tai korkeampi) tai ikä yli 60 vuotta ja vähintään yksi kardiovaskulaarinen vaaratekijä). Tutkittavat satunnaistettiin saamaan kerran viikossa semaglutidia (0,5 tai 1,0 mg) tai lumelääkettä. Ensisijainen päätetapahtuma oli CVOT-tutkimusten tapaan kolmen pisteen MACE (sydänperäinen kuolema, sydäninfarkti tai aivohaveri). Toissijaisena määriteltynä päätetapahtumana oli yhdistetty munuaismuuttuja: uusi pysyvä makroalbuminuria, seerumin kreatiniinilukeman kaksinkertaistuminen ja eGFR alle 45 ml/min tai loppuvaiheen munuaisen vajaatoiminta/dialyysihoidon aloitus. SUSTAIN-6-tutkimuksessa oli varsin identtinen munuaispäätetapahtumien vähenemä kuin edellä mainitussa LEADER-tutkimuksessa eli 36 % matalampi ilmaantuvuus kuin lumeella. Munuaispäätetapahtumien väheneminen johtui vähäisemmästä pysyvän albuminurian ilmaantumisesta (44 tapahtumaa (2,7 %) ilmaantuvuus/100 potilasvuotta 1,31 vs. 81 (4,9 %); ilmaantuvuus/100 potilasvuotta 2,47, vaarasuhde 0,54; 95 % luottamusväli 0,37–0,77, p < 0,001). Sen sijaan seerumin kreatiniiniarvojen kahdentumisessa tai loppuvaiheen munuaisvajaatoiminnan ilmaantumisessa ei havaittu eroja lumeeseen nähden.
Vastaavasti CVOT-tutkimuksessa «Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R ym. Lixisenatide in...»3 liksisenatidi hyvin korkean riskin tyypin 2 diabetesta sairastavilla (sisäänottokriteerinä sairastettu sydäninfarkti tai sairaalahoitoa vaatinut sepelvaltimotautitapahtuma 180 vuorokauden sisällä ennen satunnaistamista) paransi merkitsevästi albumiini-kreatiniinisuhdetta, mutta vaikutuksen tilastollinen voima heikkeni ei-merkitseväksi, kun lähtövaiheen ja hoidon alun HbA1c:n vaikutus vakioitiin 2 vuoden CVOT-tutkimuksessa.
Kommentit:
Tutkimukset oli tehty korkean kardiovaskulaaririskin potilailla, jotka olivat täten myös korkeammassa munuaiskomplikaatioiden riskissä. Tuloksia ei voi laajentaa yksiselitteisesti laajempaan diabetesta sairastavien joukkoon. Edelleen, vaikka albuminuria ennakoi munuaistoiminnan heikkenemistä, se on kuitenkin vain biomarkkeri, joten munuaistoiminnan heikkenemisen estovaikutus GLP1-agonisteilla vaatii vielä lisänäyttöä. GLP1-agonistien etuna voidaan pitää käyttömahdollisuuksia vaikea-asteisessa munuaisten vajaatoiminnassa.