Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I ym. SGLT2 inhibitor...»1 käsittäen satunnaistetut, lumekontrolloidut CVOT-tutkimukset (CardioVascular Outcome Trials) tyypin 2 diabetesta sairastavilla.
Katsaukseen otettiin 3 tutkimusta (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI-58) ja 6 niiden ala-analyysiä. Tehomuuttujat tässä analyysissä olivat MACE (Major Adverse Cardiovascular Events): sydäninfarkti, aivohaveri, sydänverisuonitautiperäinen kuolema tai sairaalahoitoa vaativaa sydämen vajaatoiminta) ja munuaissairauden eteneminen. Tutkimuksissa MACE oli ensisijainen päätemuuttuja, muut toissijaisia. Tehomuuttujat analysoitiin lähtötilanteen sydän- ja verisuonitaudin, sydämen vajaatoiminnan ja munuaisfunktion mukaan. Munuaistehomuuttujana olivat laskeva eGFR, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta tai munuaiskuolema.
Kaikkiaan analyysiin kuului 34 322 potilasta, keski-ikä 63,5 vuotta ja 35,1 %:a oli naisia. Valtaosalla eli 20 650:lla (60,2 %:a) oli tiedossa oleva sydän- ja verisuonisairaus ja 13 672:lla (39,8 %:a) oli useita sydänsairauksien vaaratekijöitä, mutta ei tiedossa olevaa sydän- ja verisuonisairautta ("primääripreventio"). Pelkästään riskitekijöitä omaavien tyypin 2 diabetesta sairastavien osuus vaihteli tutkimusten välillä (0 %:lla EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa; 34 %:lla CANVAS Program -tutkimuksessa; 59 %:lla DECLARE-TIMI 58 -tutkimuksessa). Lähtötilanteessa 3 891:lla (11,3 %:a) potilaalla oli tiedossa oleva sydämen vajaatoiminta, eikä tässä suhteessa tutkimusten välillä ollut merkittäviä eroja. Lähtötilanteen munuaisten toiminta vaihteli tutkimusten välillä: alle eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 omaavia oli 25,9 %:a EMPA-REG OUTCOME:ssa, 20,1 % CANVASissa, ja 7,4 % DECLARE-TIMI-58:ssa. SGLT2-estäjät hidastivat munuaissairauden etenemistä 45 %:lla (HR 0,55, 95 % luottamusvälit 0,48–0,64; p < 0,0001).
Munuaissuoja vaikutti alaryhmä-analyysissä olevan voimakkaampi niillä, joilla munuaisfunktio oli parempi lähtötilanteessa verrattuna niihin, joilla se oli jo heikentynyt (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (p-arvo yhteisvaikutukselle 0,0258)). Toisaalta sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) ja sairaalahoitoa vaativan sydämen vajaatoiminnan vähenemä SGLT2-estäjähoitoryhmässä lumeryhmään verrattuna oli suurempi matalan eGFR:n ryhmässä verrattuna niihin, joilla oli normaali eGFR. Munuaissuojan mekanismi on osin epäselvä, mutta ei selity hyperglykemian, verenpaineen tai painon muutoksilla. Vakavat haittatapahtumat olivat harvinaisia. Diabeettisen ketoasidoosin riski oli kaikissa tutkimuksissa kaksinkertainen SGLT2-estäjillä, mutta ilmaantumistaajuus oli matala (< 1/1 000 potilasvuotta).
Albuminuriaa on erikseen tarkasteltu EMPAREG-OUTCOME-tutkimuksessa «Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM ym. Empagliflozin...»2, jossa progressio makroalbuminuriaan oli 38 %:a matalampi empagliflotsiiniryhmässä kuin lumetta saaneilla (p < 0,001). CANVAS-tutkimuksesta «Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW ym. Canagliflo...»3 albuminurian ilmaantuminen on analysoitu tarkasti: uuden albuminurian (mikro- tai makroalbuminuria) ilmaantuminen väheni 20 % (vaarasuhde 0,80; 95 % luottamusväli 0,73–0,88), uuden makroalbuminurian 42 %:a (HR 0,58; 95 % luottamusväli 0,50–0,68) ja uuden mikroalbuminurian ilmaantuminen 20 %:a (HR 0,80; 95 % luottamusväli 0,73–0,87) matalampi kanagliflotsiiniryhmässä kuin lumeella.
Edellisten jälkeen on ilmestynyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus «Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ym. Canagliflozin a...»4 (CREDENCE), jossa albuminuriset tyypin 2 diabetesta sairastavat satunnaistettiin kanagliflotsiinille annoksella 100 mg/vrk tai lumeelle. Potilaiden eGFR:n piti olla lähtötilanteessa 30–89 ml/min/1,73 m2 ja albumiini (mg) - kreatiniini (g) suhde virtsassa 300–5 000 ja hoitoon tuli joko angiotensiinireseptorisalpaaja tai ACE-estäjä. Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty munuaispäätetapahtumamuuttuja (dialyysihoito, transplantaatio tai pysyvä GFR:n alenema <15 ml/min/1,73 m2), seerumin kreatiniiniarvon kahdentuminen tai sydän- tai munuaisperäinen kuolema.
Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti tutkimuksen turvallisuusseurantaneuvoston suosituksesta tutkimusvalmisteen hyvän tehon takia. Tutkimuksen lopetusvaiheessa 4 401 potilasta oli satunnaistettu, ja seuranta-ajan mediaani oli 2,62 vuotta. Ensisijaisen päätetapahtuman riski oli 30 % matalampi kanagliflotsiiniryhmässä lumeeseen verrattuna (ilmaantumistaajuus 43,2 ja 61,2 per 1 000 potilasvuotta kohden, vastaavasti ja vaarasuhde (hazard ratio) 0,70; 95 % luottamusväli 0,59–0,82; P = 0,00001). Munuaisspesifisten päätetapahtumien yhdistelmämuuttujan (loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, seerumin kreatiniiniarvon kahdentuminen, munuaisperäinen kuoleman) relatiivinen riski oli 34 % matalampi (hazard ratio 0,66; 95 % luottamusväli 0,53–0,81; P < 0,001), ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan relatiivinen riski oli 32 % matalampi (hazard ratio 0,68; 95 % luottamusväli 0,54–0,86; P = 0,002). Kanagliflotsiinilla hoidetuilla oli myös matalampi kardiovaskulaarikuoleman, sydäninfarktin ja aivohaverin riski (hazard ratio 0,80; 95 % luottamusväli 0,67–0,95; P = 0,01) ja sairaalahoitoa vaativan sydämen vajaatoiminnan riski (hazard ratio 0,61; 95 % luottamusväli 0,47–0,80; P < 0,001).
Kommentti: Tutkimus «Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ym. Canagliflozin a...»4 on tehty jo varsin matalan eGFR:n omaavilla (nykyisiä valmisteyhteenvetoja selvästi matalammilla) diabeettista munuaissairautta sairastavilla tyypin 2 diabeetikoilla. Tulokset ovat erinomaisen vakuuttavia.
Kommentit:
Muita etnisiä ryhmiä kuin valkoihoisia oli niukalti. Munuaissuojavaikutus on yleistettävissä laajempaan potilasjoukkoon, kun taas sydän- ja verisuonitautikuolleisuus ja tapahtumien vähenemä on osoitettu vain jo sydän- ja verisuonitautiin sairastuneilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla. SGLT2-estäjien munuaissuojavaikutus on osoitettu laajoissa tutkimuksissa 3 eri valmisteella heterogeenisissä tyypin 2 diabetes -aineistoissa. Täten munuaisvaikutusta voidaan pitää lääkeryhmän luokkavaikutuksena.
Tällä hetkellä SGLT2-estäjiä ei suositella aloitettavaksi, jos eGFR on ≤ 60 ml/min, mutta kyseinen rajoitus johtuu siitä, että munuaisfunktion heiketessä niiden hyperglykemiaan vaikuttava teho hiipuu. Tämä raja tullee tarkentumaan lähiaikoina.
Joka tapauksessa kansainvälisissä suosituksissa SGLT2-estäjien käyttöä tulee harkita tyypin 2 diabetesta sairastaville, joilla on sydän- ja verisuonisairaus ja alkavan munuaissairauden merkit (eGFR-rajoitukset huomioiden). Myös runsaasti riskitekijöitä omaavilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla tämä munuaisvaikutus on hiljan osoitettu dapagliflotsiinilla (DECLARE-TIMI) «Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP ym. Dapagliflozin and...»5.