Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa faasi II -tutkimuksessa «Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M ym. Efficacy and Saf...»1 verrattiin intranasaalisesti inhalaattorilla annosteltua esketamiinia lumehoitoon lääkeresistentistä depressiosta (≥ 2 masennuslääkehoidon yritystä ilman vastetta) kärsivillä potilailla, jotka myös jatkoivat meneillään olevaa masennuslääkehoitoaan tutkimuksen ajan.
Tutkimuksessa satunnaistettiin 67 potilasta (suhteessa 3:1:1:1) ensin saamaan joko lumehoitoa (n = 33), esketamiinia 28 mg (n = 11), 56 mg (n = 11) tai 84 mg (n = 12) 2 kertaa viikossa 8 vuorokauden ajan. Tämän jälkeen ne lumehoidetut potilaat, joilla yhä oli vähintään keskivaikeita oireita (n = 28), satunnaistettiin sokkoutetusti uudelleen (suhteessa 1:1:1:1) johonkin 4 hoitoryhmästä (päivät 8–15). Tämän yhteensä kahden viikon sokkoutetun vaiheen jälkeen seurasi päivien 15–74 avoin seurantavaihe, jolloin hoitokertoja harvennettiin 2 viikon välein tapahtuvaksi, ja lopuksi tutkimuksen jälkeinen 8 viikon avoin seuranta ilman esketamiinia masennuslääkehoidon yhä jatkuessa. Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli Montgomery–Åsberg Depression Rating Scalen (MADRS) pistemäärän muutos baselinen ja 8. hoitopäivän välillä.
Intranasaalinen esketamiini osoittautui lumehoitoa selvästi tehokkaammaksi, ja annostelussa todettiin myös annosvastesuhde (p < 0,001): esketamiini erosi lumeesta annoksella 28 mg -4,2 pistettä (p = 0,02), 56 mg -6,3 pistettä (p = 0,001) ja annoksella 84 mg -9,0 pistettä (p < 0,001). Hoitovasteen (≥ 50 % lasku MADRS-oirepisteissä) saaneiden osuus kasvoi lähes samalla tavoin: lume 10 %, 28 mg 38 %, 56 mg 36 % ja 84 mg 50 %. Hoitovaste säilyi avoimen hoitovaiheen ja hoidonjälkeisen seurannan aikana. Haittavaikutusten vuoksi esketamiinihoidon keskeytti 3 potilasta (5 %) lumekontrolloidussa ja 1 potilas (2 %) avoimessa vaiheessa, lumeryhmässä ei kukaan.
Toisessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M ym. Efficacy and S...»2 selvitettiin intranasaalisen esketamiinin tehoa depression ja siihen liittyvien vakavien itsemurha-ajatusten lievittäjänä. Kaikkiaan 68 itsetuhoista vakavasta masennustilasta (DSM-IV major depressive disorder, MADRS ≥ 22 pistettä, vakavia itsetuhoajatuksia viimeisen 24 tunnin aikana) kärsivää potilasta satunnaistettiin saamaan tavanomaisen hoidon ohella joko 84 mg esketamiinia tai lumetta 2 kertaa viikossa 4 viikon ajan. Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli Montgomery–Åsberg Depression Rating Scalen (MADRS) pistemäärän muutos 4 tuntia alkuannoksen jälkeen.
Sekundaarisia vastemuuttujia olivat kliinikon kokonaisarvio potilaan itsemurhavaarasta (Suicide Ideation and Behavior Assessment Tool) ja kyseiset mittarit 4 viikon aikapisteessä.
Tutkimuksessa todettiin selvä masennusoireiden lasku 4 tunnin aikapisteessä eli primaarisessa vastemuuttujassa (ero lumeeseen -5,3 pistettä, efektikoko = 0,61). Tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin myös 24 tunnin kuluttua (-7,2 pistettä; efektikoko = 0,65), mutta ei enää päivän 25 aikaan (ero -4,5 pistettä; efektikoko = 0,35). Hoidolla todettiin myös merkittävä teho itsetuhoajatuksiin MADRS:n itsetuhokysymyksen perustella arvioituna 4 tunnin aikapisteessä (efektikoko = 0,67), mutta ei enää tilastollisesti merkitsevänä 24 tunnin (efektikoko = 0,35) tai päivän 25 (efektikoko = 0,29) aikapisteissä. Ryhmien välillä ei todettu eroja kliinikon tekemässä arviossa itsemurhavaarasta. Tavallisimpia raportoituja haittavaikutuksia esketamiiniryhmässä olivat pahoinvointi, huimaus, dissosiaatio-oireet, lääkkeen epämiellyttävä maku ja päänsärky.
Laajassa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa kolmannen faasin TRANSFORM-1-monikeskustutkimuksessa «Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ ym. Efficacy and Sa...»3 selvitettiin intranasaalisen esketamiinin tehoa keskivaikean–vaikean ei-psykoottisen lääkeresistentin depression (resistenssi ≥ 2 masennuslääkehoitokokeilulle) hoidossa. Rekrytoidut potilaat (N = 346) satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan uutta masennuslääkettä + joko lumeinhalaatioita, inhaloitua esketamiinia 56 mg tai 84 mg 2 kertaa viikossa kaikkiaan 4 viikon ajan. Primaarinen päätetapahtuma tutkimuksessa oli MADRS-pistemäärän lasku. Ennalta ilmoitetun analyysisuunnitelman mukaisesti 56 mg annoksen tehoa sai arvioida vain, jos 84 mg oli tehokas.
Tutkimuksessa 84 mg:n annos oli tilastollisesti vain marginaalisesti lumetta tehokkaampi (least squares (LS) means difference (95 % luottamusväli: -3,2 (-6,88–0,45); p = 0,088). Tutkijat analysoivat ennakkosuunnitelman vastaisesti post hoc myös tuloksen 56 mg:n annoksella, ja havaitsivat tilastollisesti merkitsevän eron (least squares means difference -4,1 (-7,67 – -0,49); p = 0,027). Hoitovasteen saaneiden osuudet 4 viikon jälkeen olivat 53,1 % (84 mg) 54,1 % (56 mg) ja 38,9 % (lumeinhalaatio); remission saavuttaneiden osuudet olivat 38,8 % (84 mg), 36,0 % (56 mg) ja 30,6 % (lumeinhalaatio). Alkuperäisen tutkimussuunnitelman mukaisesti arvioituna tutkimuksen tulos oli negatiivinen.
Yleisimpiä (> 20 %) raportoituja haittoja esketamiini-masennuslääkeyhdistelmää saavien ryhmässä olivat pahoinvointi, dissosiatiiviset oireet, huimaus ja päänsärky.
Laajassa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa TRANSFORM-2- monikeskustutkimuksessa «Popova V, Daly EJ, Trivedi M ym. Efficacy and Safe...»4 selvitettiin intranasaalisen esketamiinin tehoa lääkeresistentin depression hoidossa. Rekrytoitavat potilaat olivat saaneet vähintään 2 masennuslääkehoidon asianmukaista hoitoyritystä ilman hoitovastetta. Heidät (N = 227) satunnaistettiin joko saamaan uutta masennuslääkettä ja samanaikaisesti intranasaalista esketamiinia, tai uutta masennuslääkettä ja lumelääkettä nenän kautta. Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli muutos MADRS-depressiopistemäärässä 4 viikon aikapisteessä. Tämä oli esketamiiniryhmässä suurempi kuin lumeryhmässä (difference of least square means = -4,0, SE = 1,69; 95 % luottamusväli -7,31 – -0,64). Esketamiiniin liittyi lumetta useammin haittavaikutuksia (dissosiaatio-oireita, pahoinvointia, huimauksen ja pyörrytyksen tunteita), ja se keskeytyi useammin (7 vs. 1 %) haittavaikutusten vuoksi, mutta haittoja koettiin yleensä vain lääkkeenantoa seuraavan 1,5 tunnin aikana.
TRANSFORM-3-tutkimuksessa «Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y ym. Efficacy and Saf...»5 selvitettiin intranasaalisen esketamiinin tehoa yli 65-vuotiaiden potilaiden lääkeresistentin depression hoidossa. Kaikkiaan 138 potilasta satunnaistettiin saamaan sekä uutta masennuslääkettä että 1:1 joko intranasaalista esketamiinia joustavasti annosteltuna (28, 56 tai 84 mg 2 kertaa viikossa vasteen ja siedettävyyden mukaisesti) tai lumeinhalaatioita. Tutkimukseen rekrytoitiin ei-psykoottisia depressiopotilaita, jotka eivät olleet hyötyneet vähintään 2 aiemmasta masennuslääkehoidon hoitoyrityksestä, ja joilla ei ollut muistisairautta (MMSE ≥ 25). Tutkimus kesti 4 viikkoa, ja sen primaarinen vastemuuttuja oli MADRS-oirepisteiden muutos hoitojakson aikana. Lähtötilanteessa potilaiden MADRS-pistemäärän keskiarvo oli 35,6 (± SD 6,16), ja potilaista 88,4 % toteutti hoidon loppuun saakka.
Hoitoryhmien välinen ero primaarisen vastemuuttujan suhteen jäi kokonaisuudessaan tilastollisesti ei-merkitsevän marginaaliseksi (oirepisteiden laskun keskimääräinen ero ryhmien välillä oli -3,6 (95 % luottamusväli -7,20–0,07); p = 0,059). Ennalta suunnitelluissa ikäryhmäkohtaisissa analyyseissä osoitettiin merkitsevä teho 65–74-vuotiailla (ero -4,9 pistettä (95 % luottamusväli -8,96 – -0,89); t = -2,4, df = 127; p = 0,017), mutta ei ≥ 75-vuotiailla (ero -0,4 pistettä (-10,38–9,50); t = -0,09, p = 0,930). Post hoc-analyysit osoittivat myös sairauden alkamisiän ennustavan selvästi hoitotulosta: esketamiinihoidolla oli tehoa potilailla, joilla depressio oli alkanut alle 55-vuotiaana (ero -6,1 pistettä (-10,33 – -1,81); t = -2,8, df = 127; p = 0,006), mutta ei niillä, joilla depressio oli alkanut myöhemmin (ero 3,1 pistettä (-4,51–10,80); t = 0,8; p = 0,407).
Jatkohoitovaihetta koskeva SUSTAIN-1 oli laaja satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu monikeskustutkimus «Daly EJ, Trivedi MH, Janik A ym. Efficacy of Esket...»6 intranasaalisen esketamiinin tehosta lääkeresistentin depression akuutin hoitovasteen jälkeisessä sairausjakson uusiutumisen ehkäisyssä. Tutkimukseen rekrytoitiin lääkeresistentistä depressiosta kärsineitä potilaita, jotka olivat joko vähintään saaneet masennuslääkehoitoon lisätystä esketamiinista selvän hoitovasteen (> 50 % lasku oirepisteissä) tai toipuneet sen avulla remissioon 16 viikon hoitojakson aikana. Tämän jälkeen näitä potilaita (N = 297) satunnaistettiin jatkamaan joko esketamiinia tai lumetta masennuslääkehoidon ohella. Tutkimuksen primaarisia vastemuuttujia olivat depression uusiutumisen todennäköisyys ja siihen kulunut aika.
Potilaista 176 oli satunnaistettaessa täydessä remissiossa, ja heistä esketamiiniryhmässä 26,7 % ja lumeryhmässä 45,3 % sai relapsin (aika relapsiin pidempi esketamiiniryhmässä (log-rank P = 0,003; NNT 6; seurannan maksimikesto 80 viikkoa). Hoitovasteen saaneiden 121 potilaan ryhmässä (ne potilaat, jotka eivät kuitenkaan olleet täydellisesti toipuneita) satunnaistamisen jälkeen relapsi ilmaantui harvemmin esketamiini- (25,8 %) kuin lumeryhmässä (57,6 %; log-rank test p < 0,001; NNT 4: seurannan maksimikesto 88 viikkoa).
Esketamiini ja masennuslääke laskivat relapsin riskiä masennuslääkkeeseen ja lumeen verrattuna sekä remissio- (HR 0,49; 95 % luottamusväli 0,29–0,84) että hoitovasteryhmässä (HR 0,30; 95 % luottamusväli 0,16–0,55). Esketamiiniryhmässä esiintyi enemmän haittavaikutuksia (makutuntemukset, huimaus, dissosiaatio-oireet, somnolenssi).
Havainnoivassa SUSTAIN-2-monikeskustutkimuksessa «Wajs E, Aluisio L, Holder R ym. Esketamine Nasal S...»7 kartoitettiin pitkäaikaisen esketamiinihoidon siedettävyyttä, haittavaikutuksia ja tehon säilymistä maksimissaan noin 1 vuoden ajan. Tutkimuksen rekrytoitiin aluksi 802 masennuslääkehoitoa saavaa lääkeresistentistä depressiosta kärsivää potilasta, joista 779 aloitti 4-viikkoisen akuuttihoidon vaiheen (induktiovaihe, IND) jonka aikana annostelu tapahtui 2 kertaa viikossa; näistä potilaista 580 (74,9 %) jatkoi sen päätökseen. Kaikkiaan 603 (tutkimukseen ohjattiin myös muita kuin IND-vaiheen läpikäyneitä potilaita) esketamiinista selvän hoitovasteen saanutta potilasta aloitti pitkäaikaisemman optimointi- ja ylläpitovaiheen (OP/MAINT), jonka maksimipituus oli 48 viikkoa. Kaikkiaan 364 potilasta käytti esketamiinia 6 kuukauden ja 136 potilasta 1 vuoden ajan joko 1 kerran viikossa tai 2 viikon välein. Hoitoon tullessa IND-vaiheen alussa keskimääräinen MADRS-pistemäärä oli 31,2 (± SD 5,3), IND-vaiheen päättyessä 14,8 (± 8,8) ja OP/MAINT-vaiheen päättyessä 11,3 (± 7,9). Hoitovasteen (≥ 50 % lasku oirepisteissä) oli saanut 76,5 % potilaista, ja noin puolet (49,8 %) saavutti hoidon aikana remission (MADRS ≤ 10).
Potilaista lähes kaikki (90 %) raportoivat jonkin yksittäisen haittavaikutuksen masennuslääkkeen ja inhaloitavan esketamiinin yhdistelmästä. Haittavaikutukset ilmenivät lähinnä annostelun yhteydessä. Niistä tavallisimpia olivat huimaus (33 %), dissosiaatio-oireet (28 %), pahoinvointi (26 %) ja päänsärky (25 %). Vakavia, hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia raportoitiin 6,9 %:lla (55/802) potilaista; tutkijat katsoivat niistä 5 tapahtuman liittyvän suoraan esketamiiniin. Seurannassa ilmeni 2 kuolemantapausta (1 itsemurha, 1 sydämen ja keuhkojen vajaatoimintaan liittyvä), joilla ei arvioitu olevan selvää yhteyttä esketamiinihoitoon. Kaikkiaan enemmistö potilaista oli valmis hyväksymään hoidon pääosin ohimenevine, annosteluun liittyvine haittoineen, mutta joillakin potilailla koetut haitat johtivat esketamiinihoidon lopettamiseen.
ASPIRE I -tutkimus «Fu DJ, Ionescu DF, Li X ym. Esketamine Nasal Spray...»8 oli faasin III lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus. Siihen rekrytoitiin 226 vakavasta masennustilasta (MDD) kärsinyttä potilasta, joilla oli vakavia itsemurhasuunnitelmia, ja tarve välittömälle psykiatriselle sairaalahoidolle itsemurhavaaran vuoksi. Kaikille potilaille aloitettiin tai optimoitiin uusi, asianmukainen masennuslääkehoito, heidät otettiin psykiatriseen sairaalahoitoon ja satunnaistettiin 1:1 saamaan lääkehoidon ohella joko lumeinhalaatioita tai 84 mg esketamiinia 2 kertaa viikossa 4 viikon ajan. Tutkimuksen primaarinen päätetapahtuma oli MADRS-pistemäärän lasku 24 tuntia inhalaatiohoidon aloittamisen jälkeen, ja sekundaarisia päätetapahtumia muun muassa itsetuhoisuutta kartoittava CGI-SS-r-asteikko.
Inhaloitava esketamiini johti lumetta suurempaan nopeaan MADRS-pistemäärän laskuun (least-squares mean difference -3,8 (SE 1,39); (95 % luottamusväli -6,56 – -1,09); p = 0,006). Ero oli tilastollisesti merkitsevä jo 4 tunnin kohdalla ja säilyi sellaisena 4 viikon ajan. Itsetuhoajattelu lievittyi molemmissa ryhmissä voimakkaasti jo 1. vuorokauden aikana, eikä ero CGI-SS-r-asteikolla ollut tilastollisesti merkitsevä primaarisessa 24 tunnin aikapisteessä (erotusten mediaani 0,0 (95 % luottamusväli -1,00–0,00); p = 0,107). Yleisimpiä haittavaikutuksia esketamiiniryhmässä olivat huimaus, dissosiaatio, päänsärky, pahoinvointi ja somnolenssi.
Tutkimus siis osoitti esketamiinin tehokkaaksi depression oirelievityksessä jo muutaman tunnin jälkeen, mutta itsetuhoajattelun lievittymisessä ei merkitsevää spesifiä eroa kyetty osoittamaan. Tuloksia arvioitaessa on huomioitava, että hoitoa aloitettaessa kaikki potilaat pääsivät psykiatriseen sairaalahoitoon, ja lähes kaikilla potilailla oireet ja itsemurha-ajatukset lievittyivät voimakkaasti jo 1. hoitovuorokauden aikana.
ASPIRE II -tutkimus «Ionescu DF, Fu DJ, Qiu X ym. Esketamine Nasal Spra...»9 oli kuten ASPIRE-I faasin III lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus. Tutkimusasetelma oli vastaava, eli siihen rekrytoitiin 230 vakavasta masennustilasta (MDD) kärsinyttä potilasta, joilla oli vakavia itsemurhasuunnitelmia ja tarve välittömälle psykiatriselle sairaalahoidolle itsemurhavaaran vuoksi. Kaikille potilaille aloitettiin tai optimoitiin uusi, asianmukainen masennuslääkehoito, heidät otettiin psykiatriseen sairaalahoitoon vähintään 5 vuorokauden ajaksi ja satunnaistettiin 1:1 saamaan lääkehoidon ohella joko lumeinhalaatioita tai 84 mg esketamiinia 2 kertaa viikossa 4 viikon ajan. Tutkimuksen primaarinen päätetapahtuma oli MADRS-pistemäärän lasku 24 tuntia inhalaatiohoidon aloittamisen jälkeen, ja sekundaarisia muun muassa itsetuhoisuutta kartoittava CGI-SS-r-asteikko.
Tässäkin tutkimuksessa inhaloitava esketamiini johti lumetta suurempaan nopeaan MADRS-pistemäärän laskuun 24 tunnin aikapisteessä (-15,7 (SD 11,6) vs. 12,4 (10,4); least-squares mean difference -3,9 (SE 1,39); (95 % luottamusväli -6,60 – -1,11); p = 0,006). Ero oli tilastollisesti merkitsevä jo 4 tunnin kohdalla ja säilyi sellaisena 4 viikon ajan. Itsetuhoajattelu lievittyi molemmissa ryhmissä voimakkaasti jo 1. vuorokauden aikana, eikä ero CGI-SS-r-asteikolla ollut tilastollisesti merkitsevä. Haittavaikutukset olivat olennaisesti samoja kuin ASPIRE I -tutkimuksessa, ja samat metodiset näkökohdat ovat relevantteja myös ASPIRE II:n tuloksia arvioitaessa.
Intranasaalisen esketamiinin tehoa vakavassa masennustilassa (major depressive disorder, MDD) käsittelevä meta-analyysi «Zheng W, Cai DB, Xiang YQ ym. Adjunctive intranasa...»10 kartoitti 1.8.2019 mennessä julkaistut, yhteensä 4 satunnaistettua, lumekontrolloitua kliinistä koetta, joissa oli yhteensä 7 tutkimushaaraa. Meta-analyysi sisälsi viitteet «Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M ym. Efficacy and Saf...»1, «Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M ym. Efficacy and S...»2, «Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ ym. Efficacy and Sa...»3, «Popova V, Daly EJ, Trivedi M ym. Efficacy and Safe...»4, «Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y ym. Efficacy and Saf...»5, «Daly EJ, Trivedi MH, Janik A ym. Efficacy of Esket...»6. Satunnaistettuja potilaita oli yhteensä 708, ja heistä 419 sai esketamiinia ja 289 lumetta. Kaikissa tutkimuksissa noudatettiin ”add-on”-tutkimusasetelmaa, eli esketamiinin tai lumeen ohella tutkittavat potilaat joko jatkoivat entistä masennuslääkehoitoaan tai heille aloitettiin uusi masennuslääke.
2 kertaa viikossa annosteltu intranasaalinen esketamiini todettiin tutkimusjaksojen päättyessä lumetta selvästi tehokkaammaksi sekä hoitovasteen (55,2 vs. 34,2 %; NNT = 7; RR = 1,39 (95 % luottamusväli 1,18–1,64), p < 0,0001) että remission (41,4 vs. 25,3 %; NNT = 9; RR 1,42 (1,17–1,72), p= 0,0004) suhteen. Hoidon teho oli selvästi todettavissa jo 2 tunnin kuluttua annostelusta, huipussaan 24 tunnin aikapisteessä (hoitovasteen RR = 5,42 (1,38–21,2), p = 0,02; remission RR = 6,87 (1,55–30,4), p = 0,01), ja edelleen merkittävä 4 viikon aikapisteissä (hoitovasteen RR = 1,36 (1,16–1,58), p = 0,0001; remission RR = 1,38 (1,11–1,72), p = 0,004). Depressioon liittyvän itsetuhoajattelun lievittymisestä ei saatu johdonmukaista näyttöä. Intranasaalinen esketamiini lopetettiin selvästi lumetta useammin heikon siedettävyyden vuoksi (5,3 vs. 1,5 %; RR = 3,50 (1,38–8,86), p = 0,008), mutta kokonaisuudessaan hoidon keskeyttämisessä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa sen ja lumeinhalaation välillä (RR = 1,53 (0,90–2,61), NS).
Tuoreessa meta-analyysissä «Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA Jr. Comparative eff...»11 kartoitettiin intranasaalisesti annostellun esketamiinin ja infuusiona annetun raseemisen ketamiinin tehoa depressiota tai bipolaarihäiriötä koskevissa satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa hoitotutkimuksissa. Meta-analyysi kattoi 24 hoitotutkimusta, joihin osallistui yhteensä 1 877 potilasta (depressiopotilaita 1 836 eli 97,8 %; bipolaarihäiriöstä kärsiviä 41 eli 2,2 %). Suoria vertailuja näiden 2 hoitomuodon välillä ei ollut saatavilla.
Hoitovasteen suhteellisen todennäköisyyden perusteella arvioituna raseemisen ketamiinin teho lumeeseen verrattuna oli suurempi kuin intranasaalisesti annostellulla esketamiinilla lumeeseen verrattuna (RR = 3,01 (95 % luottamusväli 1,96–4,62) vs. RR = 1,38 (1,06–1,79)). Tulos oli samanlainen myös remission suhteen (RR = 3,70 (2,28–6,01) vs. RR = 1,47 (1,12–1,94)). Hoidon keskeyttämisen suhteellinen riski oli myös pienempi ketamiini-infuusiolla kuin intranasaalisella esketamiinilla (RR = 0,76 vs. RR = 1,37).
Laskimonsisäisesti annettu ketamiini-infuusio on siis epäsuoran näytön pohjalta arvioituna ainakin 1. viikon aikana todennäköisesti tehokkaampi hoitomuoto kuin intranasaalisesti annosteltu esketamiini. Asian pätevä kartoittaminen kuitenkin edellyttäisi myös hoitojen välisiä suoria vertailuja, joita ei ollut käytettävissä ja joiden toteuttaminen olisi vaikeaa hoitomuotojen erojen sekä muussa samanaikaisesti saadussa hoidossa olevien erojen vuoksi. Epäselväksi jää, voivatko tehossa havaitut erot johtua tutkittujen potilasryhmien erilaisuudesta tai muusta metodisesta seikasta. Vertailu ei ole symmetrinen myöskään hoitojen annostelun tiheyden eikä ajallisen toistuvuuden sekä hoitovasteen ajallisen kulun suhteen.
Meta-analyysissä «Papakostas GI, Salloum NC, Hock RS ym. Efficacy of...»12 kartoitettiin masennuslääkkeen ohella intranasaalisesti annosteltavan esketamiinin tehoa depressiossa tammikuuhun 2019 mennessä julkaistuissa tutkimuksissa. Meta-analyysiin otettiin satunnaistetut, lumekontrolloidut kaksoissokkoutetusti toteutetut kliiniset kokeet, joita oli kaikkiaan 5, ja niissä oli 774 depressiopotilasta.
Masennuslääkehoidon ohella annettu intranasaalinen esketamiini oli selvästi lumeinhalaatioita tehokkaampi primaarisen vastemuuttujan eli MADRS-pistemäärän laskun suhteen (SMD = 0,36 (95 % luottamusväli 0,24–0,49); p < 0,0001). Teho oli selvä myös hoitovasteen (risk ratio, RR = 1,40, (95 % luottamusväli 1,22–1,61); p < 0,0001) sekä remission (RR = 1,45 (95 % luottamusväli 1,20–1,75); p < 0,0001) suhteen.
Meta-analyysissä toteutettiin myös alaryhmäkohtaisia analyysejä, jotka kaikki tukivat käsitystä add-on-esketamiinin tehosta. Lääkeresistenttiä depressiota koskeva analyysi käsitti yhteensä 708 potilasta viitteistä «Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M ym. Efficacy and Saf...»1 sekä «Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ ym. Efficacy and Sa...»3, «Popova V, Daly EJ, Trivedi M ym. Efficacy and Safe...»4, «Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y ym. Efficacy and Saf...»5, ja osoitti masennuslääkkeen rinnalla annetun intranasaalisen esketamiinin lumeinhalaatioita tehokkaammaksi kaikilla vastemuuttujilla: oirepisteiden lasku (SMD 0,37; p < 0,0001), hoitovaste (50,2 vs. 31,3 %, RR 1,41, p < 0,0001) sekä remissio (35,8 vs. 22,2 %, RR 1,45, p < 0,0001). Hoitovaste ja remissio olivat yleisempiä silloin, kun samanaikaisesti oli aloitettu uusi masennuslääke entisen lääkehoidon jatkamisen asemasta, mutta esketamiinin tehoon eli aktiiviseen hoidon ja lumeen väliseen suhteelliseen eroon (RR) tällä tekijällä ei ollut merkittävää vaikutusta.
Meta-analyysissä «Dold M, Bartova L, Kasper S. Treatment Response of...»13 kartoitettiin lääkeresistentin depression hoidossa käytettyjen toisen polven psykoosilääkkeiden (SGA) ja intranasaalisen esketamiinin tehoa augmentaatiostrategiana tammikuuhun 2020 mennessä julkaistuissa satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa. Siihen sisällytettiin kaikkiaan 22 SGA-augmentaatiotutkimusta (Ntot = 8 363) ja 3 intranasaalisen esketamiinin tutkimusta (Ntot = 641, sisälsi potilaat viitteistä «Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ ym. Efficacy and Sa...»3, «Popova V, Daly EJ, Trivedi M ym. Efficacy and Safe...»4, «Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y ym. Efficacy and Saf...»5). Primaarinen vastemuuttuja oli ero/muutos MADRS-depressiopistemäärän laskussa aktiivisen hoidon ja lumeryhmän välillä.
Masennuslääkkeen kanssa annosteltu esketamiini johti keskimäärin suurempaan oirepisteiden laskuun kuin masennuslääkkeeseen yhdistetty lumeinhalaatio (ero keskimäärin 4,09 pistettä (95 % luottamusväli 2,01–6,17); p < 0,01). SGA-augmentaatioissa ero oli keskimäärin pienempi (2,05 pistettä (1,51–2,59); p< 0,01). Näiden erojen merkitystä arvioitaessa on huomattava, että suoria vertailuja intranasaalisen esketamiinin ja SGA-augmentaatioiden välillä ei ollut käytettävissä, ja tutkittavat potilasryhmät eivät lumeryhmien vastelukujen valossa olleet suoraan vertailukelpoisia. Meta-analyysi kuitenkin tuotti selvän näytön intranasaalisen esketamiiinin lumeinhalaatiota paremmasta ja kliinisesti merkitsevästä tehosta lääkeresistentissä depressiossa masennuslääkehoidon kanssa yhtäaikaisesti annettuna.
Kommentti:
Masennuslääkkeen ohella annettu inhaloitava esketamiini on yleisesti ottaen tehokas ja nopea depression hoitomuoto. Kaikissa tutkimuksissa esketamiinia on käytetty samanaikaisen masennuslääkehoidon lisänä (add-on-design), missään tutkimuksessa ei yksinomaisena hoitona (monoterapiana). Tarkkojen johtopäätösten tekoa vaikeuttaa se, että hoitomuotoa on pääosin tutkittu kahdessa osin erilaisessa potilasryhmässä (lääkeresistentti depressio ja vakavasti itsetuhoiset depressiopotilaat), ja löydökset eivät ole olleet täysin yhteneviä. Meta-analyyseissä, joissa tehoa depressiopotilailla on tarkasteltu kokonaisuutena ja tarkempaa indikaatioita huomioimatta, teho depression hoidossa on (ainakin 4 ensimmäisen hoitoviikon aikana) ollut kiistaton. Näyttöä tehon säilymisestä sen jälkeen on jatkohoitovaihetta koskevasta laajasta lumekontrolloidusta tutkimuksesta «Daly EJ, Trivedi MH, Janik A ym. Efficacy of Esket...»6 ja havainnoivasta avoimesta tutkimuksesta «Wajs E, Aluisio L, Holder R ym. Esketamine Nasal S...»7, joissa seuranta on maksimissaan kestänyt noin vuoden.
Julkaistuista kliinisistä kokeista 4 (tutkimukset «Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M ym. Efficacy and Saf...»1, «Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ ym. Efficacy and Sa...»3, «Popova V, Daly EJ, Trivedi M ym. Efficacy and Safe...»4, «Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y ym. Efficacy and Saf...»5) käsitteli intranasaalisesti inhaloitavan esketamiinin tehoa spesifisti lääkeresistentistä depressiosta kärsivien potilaiden akuuttihoidossa. Satunnaistettujen potilaiden kokonaismäärä näissä tutkimuksissa oli yhteensä 778. 3 tutkimuksessa saatiin selvästi positiivinen löydös antidepressiivisen tehon suhteen. Yhdessä yli 65-vuotiaita koskevassa tutkimuksessa löydös oli negatiivinen pääanalyysissä, mutta ennalta suunnitelluissa ikäryhmäkohtaisissa analyyseissä tehoa havaittiin 65–74-vuotiailla, muttei tätä vanhemmilla potilailla. Meta-analyyseissa «Papakostas GI, Salloum NC, Hock RS ym. Efficacy of...»12 ja «Dold M, Bartova L, Kasper S. Treatment Response of...»13 analysoitiin spesifisti nimenomaan lääkeresistentin depression indikaatiolla hoitoa saaneet, ja löydös oli selkeästi positiivinen sekä primaarisilla että sekundaarisilla vastemuuttujilla.
2 laajassa itsetuhoisten depressiopotilaiden tutkimuksessa «Wajs E, Aluisio L, Holder R ym. Esketamine Nasal S...»7, «Fu DJ, Ionescu DF, Li X ym. Esketamine Nasal Spray...»8 primaarinen päätetapahtuma oli depressiopisteiden lasku 24 tunnin aikapisteessä. Potilaita näissä tutkimuksissa oli yhteensä 456. Näissä tutkimuksissa saatiin kyllä selvä näyttö nopeasta tehosta depression oireiden suhteen. Selvää spesifiä lisähyötyä itsetuhoajatusten suhteen ei sen sijaan kyetty osoittamaan «Zheng W, Cai DB, Xiang YQ ym. Adjunctive intranasa...»10. Löydösten merkitystä arvioitaessa on huomattava, että nämä itsemurhavaarassa olevat potilaat otettiin hoitoa varten psykiatriseen sairaalahoitoon, ja molemmissa satunnaistetuissa ryhmissä itsemurha-ajatukset lievittyivät nopeasti.
Nenän kautta annosteltavan esketamiinihoidon uskottavuutta lisää olennaisesti infuusiona annetun raseemisen ketamiinin nopea ja hyvä teho samoissa indikaatioissa. Osa hoidon havaitusta hyödystä on kuitenkin epäspesifiä lumevaikutusta; myös lumeryhmissä tapahtui huomattavaa oireiden lievittymistä.
Intranasaalisen esketamiinin suurin etu on annostelun helppous infuusioon verrattuna, keskeinen epävarmuustekijä taas uuden annostelutavan teho siihen verrattuna. Jatkossa on myös tärkeää arvioida hoidon turvallisuutta toistetun annostelun ja pitkäaikaisen käytön yhteydessä.
Hoidon kalleus muihin saatavilla oleviin hoitomuotoihin verrattuna antaa aiheen kriittisesti arvioida hoidon tarkoituksenmukaisuutta muita vaihtoehtoja vasten.