Vuonna 2010 julkaistussa satunnaistetussa ja sokkoutetussa PIVENS-tutkimuksessa «Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV ym. Pioglitazon...»1 verrattiin pioglitatsonin ja E-vitamiinin vaikutuksia maksan histologiaan ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla aikuispotilailla, joilla ei ollut diabetesta. Maksamuutokset arvioitiin maksabiopsioiden avulla, jotka tehtiin kaikille potilaille ennen tutkimusryhmään satunnaistamaista ja tutkimuksen päättyessä. Potilaat (n = 247, 60 % naisia, keski-ikä 46 vuotta) satunnaistettiin 3 ryhmään: 1) pioglitatsonia (30 mg/vrk) saavat potilaat (n = 80), 2) E-vitamiinia (800 IU/vrk) saavat potilaat (n = 84) tai 3) lumehoitoa saavat potilaat (n = 83). Tutkimuksen kesto oli 96 viikkoa. Kaikille potilaille tehtiin kliininen tutkimus tutkimuksen alussa ja päättyessä, jolloin arvioitiin kehon paino, pituus, lantioympärysmitta ja otettiin verinäytteet biokemiallisiin määrityksiin (paasto verensokeri, insuliini, lipidit). Kehon koostumus arvioitiin DEXA:lla. Kaikille potilaille annettiin myös ravitsemusneuvontaa. Lähtötilanteessa potilaiden BMI oli keskimäärin 34 kg/m2, paino 97 kg, kehon rasvaprosentti 39 %, paastosokeri 94 mg/dl, Kol 196 mg/dl, LDL 122 mg/dl, trigl 165 mg/dl, ALAT 83 U/l ja ASAT 56 U/l. Maksabiopsian perusteella NAFLD:n kokonaisaktiivisuus score oli 4,9, statoosi-score 1,9, lobular inflammation 1,7, hepatic ballooing 1,3 ja fibroosi-stage 1,5.
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli maksan histologisessa vauriossa havaittava paraneminen, joka edellytti histologisesti seuraavaa: Improvement by 1 or more points in the hepatocellular ballooning score; no increase in the fibrosis score; and either a decrease in the activity score for nonalcoholic fatty liver disease to a score of 3 or less or a decrease in the activity score of at least 2 points, with at least a 1-point decrease in either the lobular inflammation or steatosis score.
Maksan histologinen score tehtiin erikseen seuraaville histologisille muuttujille: steatosis, lobular inflammation, hepatocellular ballooning, fibrosis. Tutkimuksen toissijaisena päätetapahtumina olivat rasvamaksan kokonaisaktiivisuus-scoressa havaittava muutos, muutokset yksittäisissä histologisissa muuttujissa, muutokset biokemiallisissa muuttujissa ja kehon koostumuksessa. Toissijaisena lisämuuttujana arvioitiin myös terveyteen liittyvää elämänlaatua. Analyysit tehtiin intention-to-treat-periaatteen mukaisesti. Koska tutkimuksessa oli päävertailuna 2 eri hoitointerventiota, tulkittiin P = 0,025 tilastollisen merkittävyyden rajaksi.
Maksabiopsia tehtiin tutkimuksen lopussa 90 %:lle potilaista. E-vitamiiniryhmässä havaittiin merkittävästi enemmän NASH-maksahistologian paranemisia lumehoitoon verrattuna (Subjects with improvement (%), 43 vs. 19 %, P = 0,001, NNT 4,2). Pioglitatsoniryhmässä havaittu histologian paraneminen ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä (34 vs. 19 %, P = 0,04, NNT 6,9). Molemmat lääkehoidot vähensivät merkittävästi maksan steatoosia (E-vitamiini, subjects with improvement (%) 54 vs. 31 %, p = 0,005; pioglitatsoni 69 vs. 31 %, p < 0,001) ja lobulaarista inflammaatiota (E-vitamiini, subjects with improvement (%) 54 vs. 35 %, p = 0,02; pioglitatsoni, subjects with improvement (%) 50 vs. 35 %, p = 0,004). Kumpikaan hoidoista ei parantanut fibroosin scorea. Molemmat lääkehoidot paransivat NASH:n resoluutiota (E-vitamiini 36 vs. 21 %, p = 0,05; pioglitatsoni 47 vs. 21 %, p = 0,001). Sekä E-vitamiini että pioglitatsoni laskivat myös merkittävästi maksaentsyymin pitoisuutta (ASAT, ALAT, AFOS, gGT) seerumissa (P-arvojen vaihtelut välillä p = 0,008 – p < 0,001 molemmissa ryhmissä). Lääkehoidot eivät vaikuttaneet elämänlaatuun.
Pioglitatsoni aiheutti painonnousua (+ 4,7 kg); muiden haittavaikutusten esiintyvyydessä ei ryhmien välillä ollut eroja.
Lumekontrolloidussa, satunnaistetussa ja sokkoutetussa tutkimuksessa «Belfort R, Harrison SA, Brown K ym. A placebo-cont...»2 selvitettiin pioglitatsonin vaikutuksia maksan rasvapitoisuuteen, insuliiniherkkyyteen ja maksan histologiaan ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli alentunut glukoosinsietokyky tai tyypin 2 diabetes. NASH varmistettiin maksabiopsialla, joka tehtiin potilailla ennen kokeen alkua ja tutkimuksen lopussa. Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa.
Potilaat (n = 55) satunnaistettiin pioglitatsonia (n = 26) tai lumehoitoa (n = 21) saaviin hoitoryhmiin. Pioglitatsonin annos oli alussa 30 mg/vrk, mistä se nostettiin 45 mg:aan vuorokaudessa 2 kuukauden hoidon jälkeen. Molemmat tutkimusryhmät ohjattiin hypokaloriselle dieetille (500 kcal:n vähennys laskennallisesta päivittäisestä energiantarpeesta). Potilaat olivat keskimäärin 51 vuoden ikäisiä, BMI noin 33 kg/m2, paino 92 kg, kehon rasvaprosentti 34 %, paastoverensokeri 117 mg/dl, paasto-insuliini noin 16,5 mU/ml (4-kertainen terveisiin verrattuna) ja glykolysoitunut hemoglobiini 6,2 %. Tutkimusasetelmassa oli lisäksi 10 terveen vapaaehtoisen erillinen kontrolliryhmä. Maksan rasvapitoisuus arvioitiin NMR-spektroskopian avulla. Koko kehon rasvamäärä arvioitiin DEXA:n avulla. Glukoosiaineenvaihduntaa arvioitiin isotooppitekniikoiden avulla. Lipidit ja maksaentsyymit arvioitiin verestä rutiinimenetelmin. Maksan histologia tutkittiin maksabiopsioista 2 patologin toimesta.
Pioglitatsonihoito hypokaloriseen dieettiin yhdistettynä paransi merkittävästi glykeemista kontrollia ja glukoositoleranssia (p < 0,001 vs. lume) ja alensi seerumin ASAT-pitoisuuksia (28 U/l vs. 33 U/l, p = 0,04) ja ALAT (28 u/l vs. 40 U/l, p < 0,001) lumehoitoon verrattuna. Pioglitatsoni vähensi merkittävästi maksan rasvamäärää (-54 vs. 0 %, p < 0,001) ja paransi maksan insuliiniherkkyyttä (+48 vs. 14 %, p = 0,008). Maksabiopsian perusteella pioglitatsoni paransi merkittävästi maksan histologiaa lumehoitoon verrattuna (steatosis, improvement % 65 vs. 38 p = 0,003, patient with a reduction in score of > 2 0/14 vs. 9/21, p = 0,004; ballooning necrosis, improvement % 54 vs. 24, p = 0,02; lobular inflammation, improvement % 65 vs. 29, p = 0,008). Pioglitatsoni vähensi myös nekroinflammaatiota (improvement % 85 vs. 38, p = 0,001), mutta lääkkeen aiheuttama fibroosin vähentyminen (improvement % 46 vs. 33, p = 0,08, patient with a reduction in score of >2 1/6 vs. 5/12, p = 0,31) ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä.
7 potilasta keskeytti tutkimuksen. Lumeryhmässä paino laski noin 3 kg, kun taas pioglitatsoniryhmässä paino oli 2,5 kg lumeryhmää korkeampi. Yhdellä lääkehoitoa saaneista potilaista havaittiin haittavaikutuksena alaraajojen nestekertymää.
Satunnaistetussa, sokkoutetussa ja lumekontrolloidussa kokeessa «Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV ym. Randomized, plac...»3 selvitettiin pioglitatsonin vaikutuksia maksan histologiaan sekä kliinisiin ja biokemiallisiin muuttujiin ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla aikuispotilailla, joilla ei ollut diabetesta. NASH varmistettiin maksabiopsialla, joka tehtiin potilailla ennen kokeen alkua ja tutkimuksen lopussa. Tutkimuksen kesto oli 12 kuukautta. Tutkimuksen keskeytti 13 henkilöä (6/7).
Potilaat (n = 74, 54 miestä, keski-ikä 54 vuotta) satunnaistettiin pioglitatsonia (30 mg/vrk) (n = 37) tai lumehoitoa (n = 37) saaviin hoitoryhmiin. Molemmille ryhmille annettiin lisäksi ravitsemus- (-500 kcal/vrk laskennallisesta energiantarpeesta) ja liikuntaneuvontaa (30–40 min/vrk 5 päivänä viikossa). Lähtötilanteessa potilaiden BMI oli keskimäärin 30 kg/m2, paino 91 kg, paastosokeri 5,6 mmol/l, HbA1c 5,9 %, s-ins 19 mI U/l, HOMA-IR 4,7, Kol 5,6 mmol/l, LDL 3,4 mmol/l, trigl 2,3 mmol/l, s-alb 44 g/l ja ALAT 89 U/l.
Pioglitatsonihoito hypokaloriseen dieettiin ja liikuntaan yhdistettynä paransi merkittävästi glykeemista kontrollia ja glukoositoleranssia (p < 0,001 vs. lume) ja alensi seerumin ASAT-pitoisuuksia (28 U/l vs. 33 U/l, p = 0,04) ja ALAT (28 u/l vs. 40 U/l, p < 0,001) lumehoitoon verrattuna. Pioglitatsoni vähensi merkittävästi maksan rasvamäärää (-54 vs. 0 %, p < 0,001) ja paransi maksan insuliiniherkkyyttä (+48 vs. 14 %, p = 0,008). Maksabiopsian perusteella pioglitatsoni paransi merkittävästi maksan histologiaa lumehoitoon verrattuna (hepatocellular injury, p = 0,005; Mallory-Denk bodies, P = 0,004; fibrosis, p = 0,05). Pioglitatsoni laski seerumin ALAT-pitoisuutta (-36,2 U/l vs. -10,9 U/l, p = 0,009), gGT-arvoa (-41,2 U/l vs. -9,4 U/l, p = 0,002), paastoverensokeria ja HbA1c-tasoa.
Pioglitatsoni aiheutti painon nousua lumehoitoon verrattuna (+ 2,77 kg vs. -0,55 kg, p = 0,04).
Lumekontrolloidussa, satunnaistetussa ja sokkoutetussa tutkimuksessa «Cusi K, Orsak B, Bril F ym. Long-Term Pioglitazone...»4 selvitettiin pioglitatsonin tehoa ja turvallisuutta ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli alentunut glukoosinsietokyky tai tyypin 2 diabetes. NASH varmistettiin maksabiopsialla, joka tehtiin potilailla ennen kokeen alkua ja tutkimuksen lopussa. Tutkimuksen kesto oli 18 kuukautta, jonka jälkeen potilaat jatkoivat tutkimusta avoimena tutkimuksena toiset 18 kuukautta.
Potilaat (n = 101, 71 miestä, keski-ikä 50,5 vuotta) satunnaistettiin pioglitatsonia (45 mg/vrk) (n = 50) tai lumehoitoa (n = 51) saaviin hoitoryhmiin. Molemmille ryhmille annettiin lisäksi ravitsemusneuvontaa (-500 kcal/vrk laskennallisesta energiantarpeesta). Lähtötilanteessa noin 50 %:lla oli diagnostisoitu tyypin 2 diabetes, ja potilaiden BMI oli keskimäärin 34,5 kg/m2, paino 98,5 kg, paastosokeri 6,8 mmol/l, HbA1c 5,7 %, s-ins 15,5 mU/l, Kol 4,7 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, trigl 2,3 mmol/l, ALAT 60 U/l ja ASAT 45 U/l. Noin 37 % potilaista käytti statiinia, 35 % metformiinia, 28 % sulfonyyliureoita ja 11 % insuliinia. NAS:n aktiviteetin keskiarvo lähtötilanteessa oli 4,5 ja fibroosiasteen 0,9.
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli maksan histologia, joka arvioitiin ≥ 2 pisteen vähenemisenä NAS-aktiviteetissa (kahdessa kategoriassa) ilman fibroosin huononemista (n/%). Toissijaisia päätetapahtumia olivat maksabiopsian muut histologiset muuttujat (resolution of NASH, steatosis, inflammation, ballooning, fibrosis), maksan triglyseridimäärä NMR-spektroskopialla mitattuna ja metaboliset muuttujat.
Maksabiopsian perusteella pioglitatsoniryhmässä 58 % (29/50) potilaista saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, mikä oli merkittävästi useammin kuin lumeryhmä (17 %, 9/51) (treatment difference 41 percentage points, 95 % CI 23–59 percentage points, P < 0,001). Toissijaisissa päätetapahtumissa pioglitatsoniryhmässä 51 %:lla todettiin NASH:n resoluutiota, mikä oli merkittävästi enemmän kuin lumeryhmässä (19 %) (treatment difference 32 percentage points, 95 % CI 13–51 percentage points, P < 0,001). Pioglitatsoni paransi myös muita yksittäisiä histologisia muuttujia, kuten steatoosia, inflammaatiota ja balloongia (kaikki p < 0,001). Myös keskimääräinen fibroosi-scoressa havaittu muutos (-0,5) pieneni tilastollisesti merkittävästi (p = 0,039). Sen sijaan pioglitatsoni ei lisännyt niiden potilaiden määrä, joilla fibroosin score parani ≥ 1 yksikköä tilastollisesti merkittävästi (p = 0,13). Pioglitatsoni vähensi merkittävästi maksan triglyseridimäärää (PIO: 19 %:sta 7 %:iin vs. 15 %:sta 11 %:iin lumeryhmässä (p < 0,001), ja paransi insuliiniherkkyyttä maksassa, rasvakudoksessa ja poikkijuovaisessa lihaksessa (kaikki p < 0,001). Pioglitatsonihoito alensi seerumin ASAT-pitoisuuksia (29 U/l vs. 38 U/l, p = 0,001) ja ALAT (27 u/l vs. 44 U/l, p < 0,001) lumehoitoon verrattuna. Pioglitatsonin aikaansaamat edulliset metaboliset ja histologiset muutokset säilyivät yhteensä 36 kuukauden seurannan ajan.
Pioglitatsoni aiheutti painon nousua lumehoitoon verrattuna (+ 2,5 kg, p = 0,02).
Meta-analyysi «Musso G, Cassader M, Paschetta E ym. Thiazolidined...»5 satunnaistetuista kokeista (sisältää edellä kuvatut 4 tutkimusta), joissa oli tutkittu glitatsonien (pioglitatsoni ja rosiglitatsoni) vaikutuksia maksan histologiaan, erityisesti edenneeseen fibroosiin, ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia sairastavilla potilailla. Meta-analyysiin hyväksyttiin 8 tutkimusta ennen vuotta 2016, ja niissä oli yhteensä 516 aikuispotilasta. Mukana oli sekä diabetesta sairastavia että ei-diabeetikkoja. Kaikki tutkimukset olivat lumekontrolloituja. Tutkimuksista 5 oli tehty pioglitatsonilla ja 3 rosiglitatsonilla. Lääkehoidettuja potilaita oli yhteensä 260 ja lumehoidettuja potilaita 256.
Meta-analyysien ensisijaisena päätetapahtumana maksabiopsialla varmennetun edenneen fibroosin (advanced fibrosis, F3–F4) paraneminen, mikä määritettiin ≥ 2 pisteen paranemisena fibroosin vaikeusaste-luokituksessa (F3–F4:stä F0–F2:een). Toissijaisena päätetapahtumana käytettiin vähintään 1 pisteen paranemista missä tahansa fibroosin vaikeusasteluokassa. Tutkimuksessa arvioitiin myös lääkehoidon aiheuttamia haittavaikutuksia (painon nousu, alaraajaturvotus, sydämen vajaatoiminta, luumurtumat, syöpä, anemia). Meta-analyysin alaryhmäjaotteluna tutkittiin rosiglitatsonilla ja pioglitatsonilla tehtyjä tutkimuksia myös erikseen. Tutkimusten kesto vaihteli välillä 6–24 kuukautta. Rosiglitatsonin päivittäinen annos vaihteli välillä 4–8 mg/vrk ja pioglitatsonin välillä 30–45 mg/vrk.
Meta-analyysin tulosten mukaan lääkehoito paransi maksan edennyttä fibroosia (OR 3,5; 95 % luottamusväli 1,25–7,93, p = 0,01), pienensi fibroosin vaikeusastetta (OR 1,66; 95 % luottamusväli 1,12–2,47, p = 0,01) ja paransi NASH:n resoluutiota (OR 3,22; 95 % luottamusväli 2,17–4,79, p < 0,001). Rajattaessa alaryhmä-analyysi pelkästään niihin RCT-tutkimuksiin, joissa potilaat eivät sairastaneet diabetesta, havaittiin lääkehoidolla samanlainen suotuisa vaikutus maksan histologiaan (improvement of advanced fibrosis (OR 2,95; 95 % luottamusväli 1,04–10,90, p = 0,02), improvement in fibrosis at any stage (OR 1,76; 95 % luottamusväli 1,02–3,03, p = 0,02), NASH resolution (OR 3,40; 95 % luottamusväli 1,95–5,93, p < 0,001).
Lääkehoito aiheutti haittavaikutuksena painon nousua (2,7 %:n nousu lähtöpainoon verrattuna; 95 % luottamusväli 1,96–4,34 %, p = 0,001). Alaraajaturvotusta havaittiin lääkehoidetuilla lumeryhmää useammin. Tutkimuksen pieni otoskoko ei mahdollistanut vakavampien haittavaikutusten analysointia.
Kommentti:
Pioglitatsoni on ainoa Suomessa markkinoilla oleva glitatsonien ryhmään kuuluva insuliiniherkistäjä. Siitä on myös geneerinen valmiste saatavilla. Pioglitatsonilla ei ole lääkeviranomaisen hyväksymää käyttöindikaatiota rasvamaksataudin hoitoon. Pioglitatsonin käyttöön liittyy varoituksia ja käyttöön liittyviä rajoituksia, joista tärkein on lääkkeen aiheuttama nesteretentio, joka voi aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa. Näissä tutkimuksissa ei ole selvitetty lääkehoidon pitkäaikaisvaikutuksia, toisin sanoen vaikutusta kliiniseen ennusteeseen (esim. askiteksen tai enkefalopatian kehittyminen, maksasiirron tarve, maksaperäiset kuolemat, kardiovaskulaariset ja neurologiset komplikaatiot).