Mikäli aivoinfarktin oireiden alku ei ole tiedetty olevan alle 4,5 tuntia tai potilas on herännyt oireisena, on eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa WAKE-UP-tutkimuksessa (osallistujina 70 keskusta 8 maassa) «Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F ym. MRI-Guided...»1 tutkittu, voidaanko iskemiamuutoksen ajoittaminen ja liuotushoitopäätös perustaa magneettikuvan DWI-sarjan osoittaman iskemiamuutoksen ja FLAIR-kuvan osoittaman varhaisen infarktimuutoksen volyymien epäsuhtaan (mismatch). Potilaat satunnaistettiin, mikäli heillä oli korkeintaan kolmanneksen A. cerebri median alueesta käsittävä poikkeava löydös diffuusiosarjassa, mutta normaali tulos iskeemisen alueen flair-sarjassa. Tutkimukseen ei otettu vaikeaoireisia (NIHSS > 25 pistettä) potilaita tai potilaita, joille suunniteltiin trombektomiaa valtasuonen tukoksen poistamiseksi endovaskulaarisesti. WAKE-UP-tutkimuksen «Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F ym. MRI-Guided...»1 mukaan lumeeseen verrattuna alteplaasilla (0,9 mg/kg) hoidettujen potilaiden toipumisennuste 3 kuukauden kohdalla oli parempi. Tutkimuksen rekrytointi keskeytettiin ennenaikaisesti, kun oli rekrytoitu 503 suunnitellusta 800 potilaasta. 254 potilasta satunnaistettiin alteplaasi- ja 249 potilasta lumeryhmään. NIHSS-mediaani oli 6 kummassakin ryhmässä. Tutkimuksessa 90 % potilaista heräsi oireisena. Mediaaniviive siitä, kun potilas oli tavattu normaalivointisena ja kun hoito aloitettiin, oli 10,3 tuntia alteplaasiryhmässä ja 10,4 tuntia lumeryhmässä.
Ensisijainen päätemuuttuja oli hyvä toipumistulos (mRS-asteikolla tulos 0 tai 1) 90 päivän kuluttua, ja toissijainen päätemuuttuja oli merkitsevä ordinaaliasteikollinen siirtymä parempiin toipumisluokkiin mRS-asteikolla. 131/246 (53,3 %) potilasta alteplaasiryhmässä ja 102/244 (41,8 %) potilasta lumeryhmässä päätyi hyvän toipumisennusteen luokkaan (vakioitu vetosuhde, 1,61; 95 % luottamusväli 1,09–2,36; P = 0,02). mRS-luokkien mediaani 90 päivän kohdalla oli alteplaasiryhmässä 1 ja lumeryhmässä 2 (vakioitu vetosuhde, 1,62; 95 % luottamusväli 1,17–2,23; P = 0,003). Alteplaasiryhmässä kuolleisuus oli numeerisesti korkeampi 10 (4,1 %) kuin lumeryhmässä 3 (1,2 %) (vetosuhde, 3,38; 95 % luottamusväli 0,92–12,52; P = 0,07) samoin kuin oireisen aivoverenvuodon ilmaantuvuus, 2,0 % alteplaasiryhmässä ja 0,4 % lumeryhmässä (vetosuhde, 4,95; 95 % luottamusväli 0,57–42,87; P = 0,15), vaikkakaan tilastollista merkitsevyyttä näissä ei vahvistunut.
Tutkijat katsoivat tuloksen viittaavan siihen, että tarkan oireiden alkamisajankohdan puuttuessa, kuten aivoinfarktin käytyä ilmi unesta heräämisen yhteydessä, magneettikuvauksen DWI- ja FLAIR-sekvenssien epäsuhdan avulla voidaan osoittaa infarktimuutoksen olevan niin varhainen, jotta alteplaasilla liuotushoidettujen potilaiden toipuminen tapahtuu suotuisammin kuin lumeella hoidettujen.
Monikansallisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa EXTEND-tutkimuksessa (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits) «Ma H, Campbell BCV, Parsons MW ym. Thrombolysis Gu...»2 pyrittiin osoittamaan laskimonsisäisen alteplaasin turvallisuus ja teho aivoinfarktissa, kun oireiden arvioidusta alkuajankohdasta oli kulunut 4,5–9 tuntia (unen aikana tapahtuneissa tapauksissa alkuajankohdaksi arvioitiin unijakson puoliväli). Tutkimuksessa edellytettiin lisäkuvantamiseen perustuvaa osoitusta siitä, että iskeemisen muutoksen alueella oli vielä merkittävästi pelastettavissa olevaa toipumiskykyistä aivokudosta. Kuvaustekniikkoina oli joko TT-perfuusio tai magneetti diffuusio-perfuusio sarjat. Kuva-analyysi oli automatisoitu (RAPID-ohjelmistoversio). Pelastettavissa olevan kudosvyöhykkeen (penumbra) vähimmäismittana pidettiin hypoperfusoidun kudoksen ja infarktiytimen volyymisuhdetta 1,2, penumbran volyymin ollessa yli 10 ml ja infarktiytimen volyymi alle 70 ml (ks. tarkemmin «Ma H, Campbell BCV, Parsons MW ym. Thrombolysis Gu...»2). Potilaita ei rekrytoitu, mikäli hoitava lääkäri arvioi valtimonsisäisen trombektomian olevan indisoitu. Suurin osa potilasaineistosta lopulta oli suuren suonen tukoksia (määriteltynä sisemmän kaulavaltimon tai keskimmäisen aivovaltimon M1- tai M2-segmentin tukoksina). Tutkimuksen potilaista 65 % heräsi oireisena.
Tutkimus keskeytettiin ennen aiottua 310 potilaan rekrytointia WAKE-UP-tutkimuksen «Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F ym. MRI-Guided...»1 positiivisten tulosten tultua julki. Pääasiallisen päätemuuttujan (mRS 0 tai 1) saavutti 90 päivän kohdalla 40/113 (35,4 %) alteplaasia saanutta ja 33/112 (29,5 %) lumetta saanutta potilasta eron ollessa merkitsevä (iän ja NIHSS-pistemäärän suhteen vakioitu riskisuhde 1,44; 95 % luottamusväli 1,01 – 2,06; P = 0,04). Oireisen aivoverenvuodon ilmaantuvuudet olivat huomionarvoiset; 7 (6,2 %) tapausta alteplaasi- ja 1 tapaus (0,9 %) lumeryhmässä (iän ja NIHSS-pistemäärän suhteen vakioitu riskisuhde 7,22; 95 % luottamusväli 0,97–53,5; P = 0,05). Toissijaisena päätemuuttujana ollut mRS-asteikon pistemäärien ryhmien välinen järjestysasteikollinen siirtymä ei ollut merkitsevä, kuten eivät myöskään vakioimattomat vertailut pääasiallisessa päätemuuttujassa. Tutkijat tulkitsivat tuloksen osoittavan alteplaasin tehon ja turvallisuuden erinomaisen toipumistuloksen (mRS 0–1) saavuttamisessa tässä myöhäisessä liuotushoidon aikaikkunassa, mutta kiinnittivät huomiota oireisten aivoverenvuotojen ilmaantuvuuteen alteplaasiryhmässä ja siihen, että tutkimuksen keskeydyttyä sen voima keskeisissä tulosmuuttujissa jäi aiottua pienemmäksi, suosittaen uuttakin tutkimusta tässä aikaikkunassa.
Myös ECASS-4: ExtTEND-tutkimuksessa «Ringleb P, Bendszus M, Bluhmki E ym. Extending the...»3 rekrytoitiin magneettikuvantamisessa todetun penumbran perusteella potilaita alteplaasi- tai lumehoitoon 4,5–9 tunnin hoitoikkunalla. Oireisina heränneillä laskettiin viive unen puolivälistä. Tutkimuksen rekrytointi oli hidasta erityisesti sen jälkeen, kun valtimonsisäisen trombektomian hyöty osoitettiin useissa tutkimuksissa. Tutkimus keskeytettiinkin ennenaikaisesti, eikä esille tullut merkittävää etua alteplaasihoidon eduksi lumeryhmään verrattuna ensisijaisessa päätemuuttujassa eli mRS-jakauman siirtymässä (shift analysis) 3 kuukauden kohdalla: vetosuhde alteplaasi vastaan lume = 1,20 (95 % luottamusväli 0,63–2,27, p = 0,58).
Potilaskohtaisen datan meta-analyysissä 1.1.2016–1.3.2019 julkistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa tutkittiin aivoinfarktin liuotushoidon myöhäistä aikaikkunaa (> 4,5 tuntia oireiden alusta) «Campbell BCV, Ma H, Ringleb PA ym. Extending throm...»4, monikansallinen tutkijaryhmä identifioi 3 tutkimusta: EXTEND «Ma H, Campbell BCV, Parsons MW ym. Thrombolysis Gu...»2, ECASS4-EXTEND (69 % oireisena heränneitä) «Ringleb P, Bendszus M, Bluhmki E ym. Extending the...»3 ja EPITHET «Davis SM, Donnan GA, Parsons MW ym. Effects of alt...»5sisältäen 414 potilasta. 213 (51 %) potilasta sai alteplaasia ja 201 (49 %) sai lumetta. Kun mukaan otettiin ne potilaat, joille oli tehty toipumistuloksen arviointi 3 kuukauden kohdalla mRS-asteikolla, jäljelle jäi 211 alteplaasia saanutta ja 199 lumetta saanutta potilasta. Pääasiallinen päätemuuttuja oli erinomainen toipumistulos mRS-asteikolla 0 tai 1, joka vakioitiin potilaiden iällä ja oireiden vaikeusasteella NIHSS-asteikolla. Tässäkin tutkimuksessa edellytys oli kuvantamistutkimuksin (TT-perfuusio tai magneetti diffuusio-perfuusiosarjat) osoitettu merkittävä penumbra: infarktiytimen ja hypoperfusoidun kudosvolyymin suhde suurempi kuin 1,2, penumbran volyymi suurempi kuin 10 ml ja infarktiydin alle 70 ml. 76/211 potilasta (36 %) alteplaasiryhmässä ja 58/199 potilasta (29 %) lumeryhmässä saavutti erinomaisen toipumistuloksen (vakioitu riskisuhde 1,86, 95 % luottamusväli 1,15–2,99, p = 0,011). Oireisia aivoverenvuotoja ilmaantui enemmän alteplaasi- kuin lumeryhmässä (10 potilasta 5 % vs. 1 potilas < 1 %, vakioitu riskisuhde 9,7, 95 % luottamusväli 1,23–76,55, p = 0,031) kuolleisuuden ollessa vastaavasti 14 vs. 9 % (vakioitu riskisuhde 1,55, 95 % luottamusväli 0,81–2,96, p = 0,66).
Tutkijat päättelivät, että 4,5–9 tunnin kuluttua aivoinfarktin oireiden alusta lumelääkitykseen verrattuna alteplaasi paransi potilaiden mahdollisuuksia saavuttaa erinomainen toipumistulos. Oireisten aivoverenvuotojen ilmaantuvuus oli alteplaasiryhmässä suurempi, mutta tutkijoiden mukaan tämä riski ei muuttanut päätelmää liuotushoidon paremmuudesta hoitomuotona tässä myöhäisessä aikaikkunassa.
Kommentti: Huomioitavaa on, että tutkimuksissa käytettiin useita kuvantamismenetelmiä (TT-perfuusio, magneetti diffuusio-perfuusio, MK DWI-FLAIR-epäsuhta) osoittamaan, ettei kudostuho ole peruuttamaton. Nämä menetelmät eivät ole täysin toistensa kanssa yhteismitallisia. Lisäksi varsinkaan magneettikuvaukseen perustuvat menetelmät eivät ole valtaosassa päivystysyksiköitä saatavissa välittömästi. Kaikki tutkimukset keskeytettiin eri syistä ennenaikaisesti ennen suunnitellun otoskoon täyttymistä. Keskeisessä TT-kuvaustekniikkaa käyttävässä EXTEND-tutkimuksessa «Ma H, Campbell BCV, Parsons MW ym. Thrombolysis Gu...»2 kysymyksiä herättää myös se, että pääasiallinen päätemuuttujan osalta tulos oli merkitsevä vain iän ja NIHSS-asteikon mukaan vakioidussa analyysissä. Merkillepantavaa on sekin, että tutkimuksiin otettiin mukaan pääasiassa kahdenlaisia potilaita: 1) niitä, joilla oireiden alkuajankohta oli tiedossa 4,5–9 tuntia aiemmin hoitoon saavuttuaan ja 2) niitä, joilla oireiden alku ei ollut tiedossa tai jotka heräsivät oireisena. Nämä 2 ryhmää eivät ole täysin toistensa kaltaisia (oireisiin heränneissä on mahdollisesti enemmistö sellaisia, joiden aivoinfarkti tapahtui juuri herätessä). Näiden seikkojen vuoksi työryhmä katsoo, että jatkotutkimuksia tarvitaan vielä näytön asteen vahvistamiseksi.