Satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (Stepped wedge cluster-controlled study) «Hayes-Ryan D, Khashan AS, Hemming K ym. Placenta...»1 Irlannissa (seitsemän suurta synnytyssairaalaa, n = 2 313) selvitettiin PlGF (istukkakasvutekijä) -testauksen merkitystä äidin ja vastasyntyneen sairastuvuuteen, kun synnyttäjällä esiintyi pre-eklampsiaan viittaavia oireita tai löydöksiä raskausviikoilla 20+0–36+6. Pre-eklampsiaa epäiltiin, mikäli raskaana olevalla todettiin koholla oleva verenpaine, valkuaisvirtsaisuutta, ylävatsakipua, päänsärkyä, näköhäiriö tai sikiön kasvunhidastuma tai mikäli terveydenhuollon ammattihenkilö epäili pre-eklampsiaa muun syyn perusteella. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli rekrytointihetkellä verinäytteessä pre-eklampsiaan sopivat löydökset tai jo aiemmin diagnosoitu pre-eklampsia.
Tutkittavat satunnaistettiin tavanomaisen hoidon ryhmään (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) -hoitosuositus) ja interventioryhmään, jossa määritettiin verinäytteestä PlGF-pitoisuus vieritestillä (Triage Meterpro, Quidel Cardiovascular Inc: San Diego, CA). Mikäli PlGF oli poikkeava (< 100 pg/mL) tai erittäin poikkeava (< 12 pg/mL), suositeltiin tavanomaista tarkempaa tutkimusta ja tiiviimpää seurantaa. Pre-eklampsia diagnosoitiin NICE (2010) -kriteereiden mukaisesti. Ensisijaiset lopputulosmuuttujat olivat äidin sairastavuus (istukan ennenaikainen irtoaminen, tehohoito, eklampsia, ohimenevä iskeeminen kohtaus, kortikaalinen sokeus, verkkokalvon irtoaminen, posteriorinen palautuva enkefalopatia, sydämen pumppausvoimaa parantavien lääkkeiden tarve, sydänlihaksen iskemia, happisaturaatio alle 90 % yli 1 tunnin ajan, keuhkopöhö, intubointi, verihiutaletaso alle 50, verituotteiden anto, maksan vajaatoiminta, maksan sisäinen verenvuoto tai repeämä taikka äkillinen, vakava munuaisvaurio tai yli 160 mmHg ylittävä systolinen verenpaine) ja vastasyntyneen sairastavuus (sikiökuolema tai neonataalikuolema ennen kotiutumista, tehohoito, syntymäpaino ≤ 5 persentiiliä, 5 min Apgar-pisteet alle 7, napavaltimon pH < 7,2, vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymä, aivokammionsisäinen verenvuoto, keskosen retinopatia, nekrotisoiva enterokoliitti tai sepsis/meningiitti). Tutkimuksen toissijaisia lopputulosmuuttuja olivat aika tutkimukseen rekrytoinnin ja pre-eklampsia-diagnoosin välillä sekä edellä mainitut sairastuvuusmuuttujat yksittäin.
Tutkittavista 14 % sairastui pre-eklampsiaan. Äidin sairastuvuudessa ei todettua eroa interventioryhmän (32,4 %) ja vertailuryhmän (38,0 %) välillä (riskisuhde (RR, risk ratio) 1,03, 95 % luottamusväli 0,89–1,21, p = 0,67). Vastasyntyneen sairastuvuudessa ei todettu eroa interventioryhmän (47,6 %) ja vertailuryhmän (43,8 %) välillä (riskisuhde 1,06, 95 % luottamusväli 0,92–1,22, p = 0,40). Pre-eklampsiadiagnoosiin kulunut aika ei eronnut tutkimusryhmien välillä (8 päivää interventioryhmässä vs. 7 päivää vertailuryhmässä, riskisuhde 0,92, 95 % luottamusväli 0,56–1,49, p = 0,73).
PlGF-testaus ei vaikuttanut raskaana olevan tai vastasyntyneen ennusteeseen eikä diagnoosiin kuluvaan aikaan.
Kommentti: Huomattavan suurella osalla (55 %) oli sikiön kasvuhidastuma sisäänottokriteerinä, mikä on huomioitava sovellettaessa tutkimuksen tuloksia.
Satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa Isossa-Britanniassa «Duhig KE, Myers J, Seed PT ym. Placental growth fa...»2 (11 keskusta, n = 1 035) Duhig ym. selvitti PlGF-testauksen (istukan kasvutekijän testaus) merkitystä pre-eklampsiadiagnoosin varmistamisessa, kun synnyttäjällä esiintyi pre-eklampsiaan viittaavia tyypillisiä oireita raskausviikoilla 20+0–36+6. Pre-eklampsiaa epäiltiin, jos synnyttäjällä todettiin ensi kertaa koholla oleva verenpaine tai aiempaan tasoon verrattuna edelleen noussut verenpaine, valkuaisen esiintyminen virtsan liuskatestissä, ylävatsakipu, päänsärky, näköhäiriöt, poikkeava tulos pre-eklampsiaan liittyvissä verinäytteissä tai sikiön kasvunhidastuma. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli jo aiemmin dokumentoitu pre-eklampsia.
Kaikilta tutkimukseen osallistuvista synnyttäjiltä määritettiin PlGF-pitoisuus verinäytteestä pikatestillä (Triage, Quidel Cardiovascular Inc: San Diego, CA). Interventioryhmän muodostivat ne synnyttäjät, joiden PlGF-tulos paljastettiin heti. PlGF:aa pidettiin poikkeavana, mikäli sen pitoisuus oli < 100 pg/mL. Vertailuryhmän hoito järjestettiin perinteiseen tapaan, ja PlGF-tulos salattiin ja paljastettiin vasta tulosten analysointivaiheessa. Pre-eklampsia diagnosoitiin International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) 2014 -kriteereiden mukaisesti. Tutkimuksen ensisijainen lopputulosmuuttuja oli aika (päivissä) tutkimukseen osallistumisen ja pre-eklampsia-diagnoosin välillä. Toissijaiset lopputulosmuuttujat olivat synnyttäjän kuolema, eklampsia, ohimenevä iskeeminen kohtaus, kortikaalinen sokeus, verkkokalvon irtoaminen, posteriorinen palautuva enkefalopatia, sydämen pumppausvoimaa parantavien lääkkeiden tarve, sydänlihaksen iskemia, happisaturaatio alle 90 % yli 1 tunnin ajan, tarve alentaa verenpainetta suonensisäisesti annettavalla lääkkeella, keuhkopöhö, intubointi, verihiutaletaso alle 50, verituotteiden anto, maksan vajaatoiminta, maksan sisäinen verenvuoto tai repeämä taikka äkillinen ja vakava munuaisvaurio. Lisäksi tutkimuksessa dokumentoitiin yli 160 mmHg ylittävä systolinen verenpaine, pre-eklampsian eteneminen vaikea-asteiseksi, synnytystapa, synnytysajankohta, ennenaikaisesti (alle 37. raskausviikolla) tapahtuva synnytys, sekä vastasyntyneen Apgarin pisteet, tehohoidon tarve, sairastavuus ja kuolleisuus.
Tutkittavista 35 % sairastui pre-eklampsiaan. Keskimääräinen aikaviive oireiden alkamisesta pre-eklampsia-diagnoosiin oli interventioryhmässä 1,9 päivää ja vertailuryhmässä 4,1 päivää (p = 0,027). Äidin komplikaatioita esiintyi interventioryhmässä 4 %:lla ja vertailuryhmässä 5 %:lla (vakioitu OR 0,32, 95 % luottamusväli 0,11–0,96, p = 0,043). Perinataaliset lopputulosmuuttujat tai synnytysviikot eivät eronneet ryhmien välillä.
PlGF-testaus lyhensi tilastollisesti merkitsevästi aikaviivettä kliinisen pre-eklampsia-diagnoosin vahvistamiseen oireen tai oireiden alkamisesta ja paransi hieman synnyttäjien ennustetta, mutta ei vaikuttanut muihin tutkittuihin lopputulosmuuttujiin.
Prospektiivisessa havainnoivassa pohjoisamerikkalaisessa 24 sairaalan monikeskustutkimuksessa «Barton JR, Woelkers DA, Newman RB ym. Placental gr...»3 seurattiin yhteensä 753 naista, joilla epäiltiin pre-eklampsiaa raskausviikoilla 20+0–35+0. PlGF-pitoisuus tutkittiin pikatestillä (Triage PlGF test, Alere San Diego, Inc, San Diego, CA), ja sen kyky ennustaa pre-eklampsian kehittyminen 7 ja 14 vuorokauden sisällä epäilystä analysoitiin retrospektiivisesti. Pre-eklampsiaa epäiltiin, mikäli todettiin ensi kertaa koholla oleva verenpaine tai aiempaan tasoon verrattuna edelleen noussut verenpaine, proteinuria, pre-eklampsiaan viittaavat laboratoriolöydökset, liiallinen painonnousu, sikiön kasvuhidastuma (< 10 persentiiliä), päänsärky, ylävatsakipu, pahoinvointi ja oksentelu tai joku muu pre-eklampsiaan viittaava oire. 80 %:lla naisista epäilyn syynä oli uusi verenpaineen nousu tai lisääntyvä verenpaineen nousu.
Pre-eklampsia diagnosoitiin lopulta 538:lla (71 %) naisista American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG 2013 -kriteereiden mukaan. Poikkeavan PlGF-pitoisuuden (< 100 pg/mL) osoitettiin ennakoivan pre-eklampsiasta johtuvaa synnytystä seuraavan 7 vuorokauden sisällä 94 % herkkyydellä ja 59 % tarkkuudella positiivisen ennustearvon (PPV) ollessa 62 % ja negatiivisen ennustearvon (NPV) 93 %. Vastaavasti poikkeava PlGF ennakoi pre-eklampsiasta johtuvan synnytyksen seuraavan 14 vuorokauden sisällä 93 % herkkyydellä ja 64 % tarkkuudella PPV:n ollessa 70 % ja NPV:n ollessa 90 %.
Erittäin matalalla PlGF-pitoisuudella (< 12 pg/mL) PPV mistä tahansa syystä johtuvaan synnytykseen 2 vuorokauden sisällä oli 62 %, viikon sisällä 83 % ja ennenaikaiseen synnytykseen ylipäänsä 98,9 %. Normaalilla PlGF-pitoisuudella (> 100 pg/mL) NPV mistä tahansa syystä johtuvaan synnytykseen oli 7 vuorokauden aikana 93 % ja 14 vuorokauden aikana 90 %.
Lim ym. systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Lim S, Li W, Kemper J ym. Biomarkers and the Predi...»4 tarkasteltiin verinäytteen PlGF:n, sFlt-1:n ja sFlt-1:PlGF-suhteen kykyä ennustaa pre-eklampsian komplisoituminen naisilla, joilla epäiltiin (n = 16) tai oli todettu pre-eklampsia (n = 11) tai oli kohonnut verenpaine raskausaikana (n = 6) raskausviikkojen 20+0–37+0 välillä.
Äidin komplikaatioita olivat HELLP-syndrooma, eklampsia, keskushermostokomplikaatiot, istukan ennenaikainen irtoaminen, akuutti munuaisvaurio, keuhkoödeema, teho-osastohoito, maksan toimintahäiriö, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia ja/tai äitikuolema tai jokin näiden yhdistelmä. Perinataalisia komplikaatioita olivat ennenaikainen synnytys, sikiön kasvuhidastuma tai SGA (small for gestational age), vastasyntyneen teho-osastohoito, Apgarin pisteet ja/tai sikiökuolema, tai jokin näiden yhdistelmä.
Katsauksessa oli mukana 33 havainnoivaa tutkimusta (otoskooltaan 44–1 041 naista) ajanjaksolla 1989–3/2019. Tutkimuksista 26 oli prospektiivisia ja 4 retrospektiivisiä kohorttitutkimuksia, ja tutkimuksista 3 oli tapaus-verrokkitutkimuksia. Poikkeavan PlGF:n raja-arvona oli useimmiten alle 12 pg/mL tai alle 100 pg/mL. Raja-arvolla alle 12 pg/mL herkkyys ennenaikaisen synnytyksen ennustamisessa oli parempi (n = 2 tutkimusta, herkkyys 64–76 %, tarkkuus 93 %) kuin raja-arvolla alle 100 pg/mL (n = 4 tutkimusta, herkkyys 28–95 %, tarkkuus 32–89 %).
Meta-analyysissä PlGF ennusti parhaiten synnytystä seuraavan 14 päivän sisällä: AUC (käyrän alle jäävä pinta-ala) 0,80 (95 % luottamusväli 0,76–0,83), herkkyys 0,74 (95 % luottamusväli 0,48–0,89) ja tarkkuus 0,75 (95 % luottamusväli 0,64–0,84), positiivinen uskottavuusosamäärä 2,9, negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,35; sekä ennenaikaista synnytystä: AUC 0,79 (95 % luottamusväli 0,75–0,82), herkkyys 0,76 (95 % luottamusväli 0,54–0,89), tarkkuus 0,71(95 % luottamusväli 0,55–0,83), positiivinen uskottavuusosamäärä 2,6, negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,35.
Verisuoniendoteelikasvutekijän liukoinen reseptori (sFlt-1) -raja-arvot vaihtelivat huomattavasti tutkimusten välillä. sFlt-1/PlGF-suhteen poikkeavaksi arvoksi raportoitiin useimmiten yli 38 tai yli 85. sFlt-1/PLGF-suhteen kyky ennustaa synnytys 14 päivän aikana oli herkkyydeltään parempi raja-arvolla 38 (3 tutkimusta, vaihteluväli 59–76 %) kuin raja-arvolla 85 (3 tutkimusta vaihteluväli 35–60 %), kun taas tarkkuus huononi raja-arvolla 38 (vaihteluväli 73–88 %) verrattuna raja-arvoon 85 (tarkkuus, vaihteluväli 84–96 %).
Meta-analyysissä sFlt-1/PlGF-suhteen herkkyys ennustaa synnytystä 14 päivän aikana (n = 6 tutkimusta) oli keskinkertainen AUC-arvon ollessa 0,87 (95 % luottamusväli 0,15–1), herkkyyden ollessa 0,78 (95 % luottamusväli 0,70–0,85), tarkkuuden ollessa 0,82 (95 % luottamusväli 0,78–0,86), ja positiivisen uskottavuusosamäärän 4,5 ja negatiivisen uskottavuusosamäärän 0,6. Vastaavasti ennenaikaisen synnytyksen ennustamisessa (n = 7 tutkimusta) AUC oli 0,84 (95 % luottamusväli 0,80–0,87), herkkyys 0,74 (95 % luottamusväli 0,59–0,85), tarkkuus 0,80 (95 % luottamusväli 0,67–0,89) ja positiivinen uskottavuusosamäärä 3,7 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,33. Minkä tahansa äidin tai sikiön/vastasyntyneen komplikaatioiden osoittamisessa sFlt-1/PlGF-suhde oli keskinkertainen: AUC oli 0,79 (95 % luottamusväli 0,75–0,82), herkkyys 0,68 (95 % luottamusväli 0,59–0,75) ja tarkkuus 0,86 (95 % luottamusväli 0,74–0,93), positiivinen uskottavuusosamäärä 4,9 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,37.
Sikiön kasvuhidastuman osoittamisessa molempien testien uskottavuusosamäärä oli heikko, PlGF:n positiivinen uskottavuusosamäärä oli 2,0 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä oli 0,43; ja sFlt-1/PlGF-suhde positiivinen uskottavuusosamäärä 1,7 ja negatiivinen uskottavuusosamäärä 0,51.
Tutkimusten harhan riski määritettiin vähäiseksi; kohtalainen harhan riski liittyi lähinnä potilaiden valintakritereeihin. Tutkimusten heterogeenisyys oli merkittävä niin biomarkkereiden raja-arvojen, pre-eklampsian tai pre-eklampsiaepäilyn kriteereiden kuin päätetapahtumien välillä.